一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物的制备领域，具体涉及一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法。该方法包括：(1)将N‑(2‑(二异丙基)乙基)‑2‑氯乙酰胺盐酸盐转化得到游离酰胺，并去除所述游离酰胺中的水分；(2)在氮气保护下将固体碱与α‑吡咯烷酮在溶剂I中反应，同时蒸馏反应产生的醇，而后滴加所述游离酰胺与所述溶剂I制得的溶液，反应得到普拉西坦；(3)使用所述普拉西坦与硫酸制得硫酸普拉西坦。通过该方法可以高效率的得到质量优良的硫酸普拉西坦，而且成本低廉，环境友好度高，未使用危险物料，工艺安全性高，有利于在工业化制备中推广应用。

Industrial preparation of praxitam sulfate

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法
本专利技术涉及化合物的制备领域，具体涉及一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法。
技术介绍
硫酸普拉西坦的结构式如下：其由美国Warner-Lambert公司开发，1993年首次在意大利上市，先后在阿根廷、澳大利亚、法国、日本等国上市，目前我国没有进口该品的原料和制剂。硫酸普拉西坦属于吡咯烷酮类促智药，是一种高效、低毒、耐受性良好的认知激活剂，属于ⅹ-氨基丁酸的环状衍生物。能促进脑内ADP转化成ATP，可促进乙酰胆碱合成并能增强神经兴奋的传导，具有很强的改善脑功能，增强记忆，促进大脑机敏度的能力，适用于与年龄有关的血管退化或病理引起的注意力和记忆力减退，尤其适用于老年患者。临床实验证明其活性为吡拉西坦(脑复康)的6-13倍，是奥拉西坦的3-4倍，是茴拉西坦的1.25倍，且毒性低，耐受性好，可用于长期用药，改善症状，延缓阿尔茨海默型痴呆。在现有公开的技术中，关于硫酸普拉西坦的方法如下：文献(JIbanezCatalan，Sintesisde0-[1-(m-trifluorometilfeni1)-indazol-3-il]-N-(dialquilaminoalqui1)-2-hidroxiamidas，analesdeQuimica，1974，70(9-10)：733～737.)中提到以1，2-二溴乙烷为起始原料，与邻位二甲酰亚胺合成得到N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺，接着以二异丙基胺作为亲核试剂，反应得到N-[(N，N-二异丙基氨基)乙基]邻苯二甲酰亚胺，然后水解得到产物N，N二异丙基乙二胺。该反应由于作为亲核体的二异丙胺具有较大的体积，立体位阻作用不利于反应进行，要在封管中进行，反应条件苛刻。文献(Wallsl.P.，Researchesinthephenanthridineseries.partⅢmeso-substitutedderivatives，J.Chem.Soc.，1934：104～109)中提到以二异丙基氨基、乙醇为起始原料，苯为溶剂，氯化亚砜为氯化剂合成N，N-二异丙基-2-氯乙胺，并用二甲苯萃取产物直接用于下一步反应。接着加入邻苯二甲酰亚胺钾回流，然后水解得到N，N二异丙基乙二胺。该法虽然克服了立体位阻作用，但2-二异丙基氨基氯乙烷本身易形成内盐形式，副产物增多，分离困难，产率较低。文献(彭震云，N，N-二异丙基乙二胺制备方法的改进，徐州医学院学报，1999，19(40)：273～274)中改用稳定的N，N-二异丙基氨基氯乙烷盐酸盐和邻苯二甲酰亚胺钾盐于N，N-二甲基甲酰胺中缩合，然后用水合肼于乙醇中肼解。该法改用N，N-二异丙基氨基氯乙烷盐酸盐后，由于其稳定且不易形成内盐，在反应中由于邻苯二甲酰亚胺钾盐的中和，N，N-二异丙基氨基氯乙烷不断游离出来，和另一分子邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，在N，N-二甲基甲酰胺中，邻苯二甲酰亚胺负离子是很强的亲核体，所以亲核反应能顺利进行。其缺点成本过高，不利于工业化生产。文献[DanielBLuten，Thepreparationofaminonitrilesandtheirquaternaryammoniumderivatives，J.org.Chem.，1938，3(6)：588～597]以二异丙基胺、甲醛及氢氰酸为原料合成N，N-二异丙基乙腈，再用硼氢化钠作为还原剂还原得到N，N异丙基乙二胺。该法产率高，其缺点氢氰酸是剧毒物，难以实现工业化。ES2011587中，采用以氯乙酰氯与N，N-二异丙基乙二胺在四氢呋喃中合成中间体N-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺盐酸盐。以氢氧化钾为碱先制备2-吡咯烷酮钾盐，然后在甲苯溶液中和N-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺盐酸盐加热反应，得到普拉西坦。特点是收率较髙。其不足之处是以氢氧化钾为碱制钾盐，成钾盐变成固体后反应产生的水分很难去除，如果不经过干燥去除水分，合成普拉西坦的收率会大大降低，所以反应必须分两步进行且需增加钾盐的干燥处理过程，且以两种在甲苯中不溶解的固体(钾盐及盐酸盐)在甲苯中反应，反应困难，反应时间较长，反应温度会比较高，收率也不太高。US4145347中，是以吡咯烷酮乙酸乙酯和N，N二异丙基乙二胺反应获得普拉西坦。其不足是在制备过程中，用到了相转移催化剂TBA，在反应过程中温度过高，副产物过多，反应很不完全(为可逆反应)，产物单杂较大(1-2％)，吡咯烷酮乙酸乙酯没有工业化产品，价格非常贵(比终产物还贵得多)，生产成本非常高，无法工业化。CN201210491569中合成普拉西坦采用氢化钠为碱，反应中会产生大量氢气，氮气保护下也容易因投料时混入空气而发生爆炸；因有很细的固体生成物，过滤也很困难，因过量的氢化钠未经处理，过滤时过量的氢化钠会暴露在空气中自燃而引起爆炸，工艺很不安全，也很难工业化。CN201410591758中采用以氯乙酰氯与N，N-二异丙基乙二胺在甲苯-水两相反应体系中，用碳酸钠作催化剂，合成中间体N-[(2-二异丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺，副反应较多，用溶剂萃取后不精制直接做下一步，后续反应杂质较多，成盐后结晶困难，很难得到合格的产品。合成普拉西坦采用固体氢氧化钠为碱，由于反应会产生水，强碱下产物会水解，会使反应不能进行完全，进而使收率大大降低。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种高收率、高纯度、安全、无污染、成本低廉、操作简便的硫酸普拉西坦的工业化制备方法，包括：(1)将N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐转化得到游离酰胺，并去除所述游离酰胺中的水分；(2)在氮气或氩气保护下将固体碱与α-吡咯烷酮在溶剂I中反应，同时蒸馏反应产生的醇，而后滴加所述游离酰胺与所述溶剂I制得的溶液，反应得到普拉西坦；其中，所述固体碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种，优选为甲醇钠；所述溶剂I为甲苯，二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯；(3)使用所述普拉西坦与硫酸制得硫酸普拉西坦。本专利技术发现，通过所述N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐和固体碱的设置，可以大大提高普拉西坦的收率与纯度，进而有利于提升硫酸普拉西坦的收率与质量。而以上述碱为原料进行反应时，不仅不会产生水分，产生的醇类物质也容易被蒸馏去除。作为优选，步骤(2)中，所述游离酰胺、α-吡咯烷酮与固体碱的摩尔比为1：(1-2.0)：(1-2.0)，优选为1：(1.2-1.7)：(1.2-1.7)。在本专利技术的反应体系中，摩尔比对收率也有着较大的影响，当固体碱与游离酰胺和α-吡咯烷酮的比例在上述范围内时，对普拉西坦的收率最有利，用量过多或过少都会导致收率降低。作为优选，步骤(1)中在去除所述游离酰胺中的水分时，具体操作包括：用无水硫酸钠干燥去除所述游离酰胺中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述游离酰胺中残留的微量水分。本专利技术发现，当游离酰胺中带入的水较多时，会使反应不完全，延长反应时间也不会继续反应，收率会大本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法，其特征在于，包括：/n(1)将N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐转化得到游离酰胺，并去除所述游离酰胺中的水分；/n(2)在氮气或氩气保护下将固体碱与α-吡咯烷酮在溶剂I中反应，同时蒸馏反应产生的醇，而后滴加所述游离酰胺与所述溶剂I制得的溶液，反应得到普拉西坦；/n其中，所述固体碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种，优选为甲醇钠；所述溶剂I为甲苯，二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯；/n(3)使用所述普拉西坦与硫酸制得硫酸普拉西坦。/n

【技术特征摘要】
1.一种硫酸普拉西坦的工业化制备方法，其特征在于，包括：
(1)将N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐转化得到游离酰胺，并去除所述游离酰胺中的水分；
(2)在氮气或氩气保护下将固体碱与α-吡咯烷酮在溶剂I中反应，同时蒸馏反应产生的醇，而后滴加所述游离酰胺与所述溶剂I制得的溶液，反应得到普拉西坦；
其中，所述固体碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠中的一种或多种，优选为甲醇钠；所述溶剂I为甲苯，二甲苯中的一种或多种，优选为甲苯；
(3)使用所述普拉西坦与硫酸制得硫酸普拉西坦。


2.根据权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述游离酰胺、α-吡咯烷酮与固体碱的摩尔比为1：(1-2.0)：(1-2.0)，优选为1：(1.2-1.7)：(1.2-1.7)。


3.根据权利要求1或2所述的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中在去除所述游离酰胺中的水分时，具体操作包括：用无水硫酸钠干燥去除所述游离酰胺中的大部分水分后，分两次以上用甲苯共沸带水的方法去除所述游离酰胺中残留的微量水分。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将所述N-(2-(二异丙基)乙基)-2-氯乙酰胺盐酸盐溶于蒸馏水后，调节pH值为7-8，经过萃取、干燥、浓缩得到所述游离酰胺。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的工业化制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述N(2-(二异...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，陈世杰，张海燕，张婷婷，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11