一种布瓦西坦的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种布瓦西坦的精制方法，属于药物化学领域。本发明专利技术所述的方法操作简单、可控性强，重现性好，对环境友好，能够获得纯度高、流动性好和引湿性较低的布瓦西坦产品。

A refining method of buvasitan

【技术实现步骤摘要】
一种布瓦西坦的精制方法
本专利技术涉及一种布瓦西坦的精制方法，属于药物化学领域。
技术介绍
布瓦西坦(英文名brivaracetam，商品名)，化学名称为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，一种2-吡咯烷酮衍生物，为一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，在临床上可用于顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗，还可以用于治疗儿童癫痫。美国FDA的布瓦西坦药品标签等资料显示，布瓦西坦原料药为白色至灰白色结晶粉末，不吸湿。布瓦西坦有两个手性中心，其易溶于水，乙腈和丙酮等溶剂，是BCS为I类的药物(高溶高渗药物)。布瓦西坦熔点较低，易吸水发粘，产品流动性差，不利于API和辅料的均匀混合压片，从而影响制剂成品。在布瓦西坦原料药的制备过程中，因其存在手性中心，其生产所得的粗品中易含有异构体杂质，同时也易存在其它未知杂质。现有技术中没有公开相关的精制工艺，而原料药的纯度、理化性能会影响制剂制备及其临床使用效果，因此，获得高纯度，具有诸如粒度较大、流动性好、引湿性低等特性的原料药非常重要。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种操作简单、可控性强，重现性好，对环境友好，能够获得纯度高、流动性好和引湿性较低的产品的布瓦西坦精制方法。本专利技术提供的一种布瓦西坦的精制方法，包括：将布瓦西坦粗品溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温，加入布瓦西坦晶种并保温析晶一段时间；然后缓慢降温至终点温度，任选搅拌析晶一段时间，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物。专利技术人发现，将布瓦西坦粗品按照常规的溶解，降温析晶，分离、干燥，得到产品的方法，难以将单一杂质都降低至0.1％以下，且所获得的产品引湿性较高，流动性差，不适合制备制剂；而意外地发现，在析晶前加入一定量的晶种，可以使单一杂质都降低至0.1％以下，且收率能够达到80％，同时，所获得的产品分散性较好、流动性较好、引湿性较低。所述方法中，将混合溶液降温，加入晶种，其中，加入晶种时，混合溶液的温度控制为0℃至50℃，优选控制为15℃-30℃，有利于操作和产品的获得，更优选控制为20℃-30℃，有利于产物的获得。所述晶种与粗品的质量比可为0.05％:1-5％:1，优选0.25％:1-2％:1，有利于操作和产物获得；更优选0.5％:1-1％:1，有利于操作和目标产物的获得。在一些实施方式中，所述晶种与粗品的质量比为0.5％:1-1％:1。在一些实施方式中，所述晶种与粗品的质量比为0.5％:1。所述晶种的粒径的选择与产物的粒径有重要关系，当晶种的粒径控制在D90为25μm-200μm，优选控制为50μm-100μm，有利于获得粒径适宜，流动性好的产物。所述加入晶种后保温析晶时间为0.5～24小时，优选1.0～12小时，更优选2.0～6.0小时，以便充分消耗体系过饱和度，防止后续降温过程出现爆析聚结现象，有利于分散性好、纯度高产物的获得。所述保温析晶是指控制加入晶种后的混合溶液或结晶体系的温度或温度范围与加入晶种时的混合溶液的温度或温度范围相同或相近，如加入晶种时混合溶液的温度为25℃，则保温析晶时混合溶液或结晶体系的温度也控制为25℃或者控制在20℃-30℃，或者如加入晶种时混合溶液的温度为25℃-20℃，则保温析晶时混合溶液或结晶体系的温度控制为25℃或20℃或控制在20℃-30℃或25℃-20℃。所述终点温度为-40℃-5℃，优选-20℃-0℃有利于操作和产物获得，更优选-5℃-0℃，有利于目标产物的获得。所述缓慢降温包括降温时间为0.5-24小时，优选4-12小时，更优选4-8小时，有利于操作和产物的获得。所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、甲酸异丁醇、甲酸仲丁酯、甲酸叔丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁醇、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸异丙酯、丙酸正丁酯、丙酸异丁酯、丙酸仲丁酯、丙酸叔丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸正丙酯、丁酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸甲乙酯、碳酸二乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸正丙酯中的至少一种，有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸异丙酯。在一些实施方式中，所述酯类溶剂选自乙酸正丙酯。每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量可为1mL-10mL。在一些实施方式中，每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量可为2mL-5mL，有利于操作和产物的获得。在一些实施方式中，将布瓦西坦粗品加热溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温至0℃-50℃，加入粗品质量的0.05％-5％的D90为25μm-200μm的布瓦西坦晶种并保温析晶0.5～24小时；然后在0.5-24小时内降温至-40℃-5℃，搅拌析晶0-1小时，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物；其中，每一克布瓦西坦粗品，酯类溶剂的用量为1mL-10mL。本专利技术所提供的方法，操作简便，可行性高，可以获得晶型稳定，流动性好，引湿性低，适于制剂的产品，可以用于工业化生产。附图说明图1示实施例1精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)；图2示实施例4精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)；图3示对比例2精制后的产品的显微镜观察的图，其中，标示的数字为晶体的长或宽，单位毫米(mm)。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本专利技术所描述的方法制备而得。本专利技术中，BCS：生物药剂学分类；mg：毫克；mL：毫升；μl：微升；μm：微米；mol：摩尔；℃：摄氏度；rpm：转/分钟；h：小时；min：分钟。以下对比例和实施例中，HPLC检测方法条件如下表1所示：表1所得HPLC图谱中，产品的相对保留时间为约10.8min，主要杂质的相对保留时间分别为约9.0min和11.4min。以下各对比例和实施例中，粗品的纯度为98.48％(相对保留时间10.85min)，主要单杂分别为1.08％(相对保留时间11.41min)，0.19％(相对保留时间9.05min)，0.16％(相对保留时间11.89min)，其它杂质低于0.1％。对比例140.0℃条件下，50ml烧瓶中分别加入5.00g布瓦西坦粗品和10.0ml乙酸异丙酯，磁力搅拌为200rpm，完全溶解得到澄清溶液。将烧瓶放置于空气中搅拌，自然降温，30min后到达室温，析出大量固体。再将烧瓶放置于室温低温槽中降温至0℃，搅拌析晶3h。过滤析出的固体，50℃真空干燥24h得到约3.77g晶体产品。HPLC检测，产品纯度99.27本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种布瓦西坦的精制方法，包括：将布瓦西坦粗品溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温，加入布瓦西坦晶种并保温析晶一段时间；然后缓慢降温至终点温度，搅拌析晶一段时间，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种布瓦西坦的精制方法，包括：将布瓦西坦粗品溶解于酯类溶剂中，任选除去不溶物，得到澄清混合溶液；然后将混合溶液降温，加入布瓦西坦晶种并保温析晶一段时间；然后缓慢降温至终点温度，搅拌析晶一段时间，分离、干燥所得固体，得到布瓦西坦产物。


2.权利要求1所述的精制方法，其中，加入晶种时，混合溶液的温度控制为0℃至50℃。


3.权利要求1所述的精制方法，其中，所述晶种与粗品的质量比为0.05％:1-5％:1。


4.权利要求1所述的精制方法，其中，晶种的粒径控制在D90为25μm-200μm。


5.权利要求1所述的精制方法，其中，保温析晶时间为0.5小时-24小时。


6.权利要求1所述的精制方法，其中，所述终点温度为-40℃-5℃。

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，廖守主，陈勇，王国伟，王仲清，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44