左乙拉西坦及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，具体步骤如下：向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2‑溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸析出式4化合物；式4化合物、R‑(+)‑苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物；经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦。

Preparation of levetiracetam and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
左乙拉西坦及其中间体的制备方法
本专利技术涉及化合物的制备方法，尤其是涉及左乙拉西坦及其中间体的制备方法。
技术介绍
左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。主要方法有：1)起始原料为蛋氨酸经过多步反应最后还原脱硫制备。2)以具有手性中心的(S)-2-氨基丁酰胺，反应中可避免拆分，与4-氯丁酰氯发生两步环合反应制得，如EP1566376A1所披露的方法。3)是环合方法，以2-吡咯烷酮为原料，经过亲核取代反应、水解、拆分游离及最后酰胺化得到最终产物左乙拉西坦。工业上常用的合成方法采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，在工业化大生产中，安全隐患小，安全投入成本低。为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种左乙拉西坦的制备方法，其具体步骤如下：式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；进一步地，所述方法中，式7化合物与TsOH的摩尔比为10:1，EtOH的用量为10mL/g式7化合物。进一步地，所述方法中，氨解使用的试剂为浓氨水，所述浓氨水的用量为10mL/g式7化合物。进一步地，所述方法中，氨解完成后，通氮气除去氨气，真空浓缩至干，加入丙酮和乙酸乙酯(二者的体积比为1:3)于0-10℃下搅拌析出产品。进一步地，所述式7化合物的制备过程如下：式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物。更进一步地，式4化合物加入到甲苯中，滴加R-(+)-苯乙胺和三乙胺的混合液，固体溶解，加毕，升至80-90℃反应1-2h，缓慢降温至0-10℃析晶，保温1-2h，抽滤得式6化合物；式6化合物加入到水中，滴加30％NaOH溶液至pH＝4-5，搅拌，加入甲苯萃取，水相降至0-10℃，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出固体，加入CH2Cl2萃取，有机相真空浓缩至干得粗品；所述甲苯用量为3mL/g式6化合物；粗品中加入EtOH或乙酸乙酯，升至70℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温2h，抽滤，真空干燥得式7化合物。进一步地，式6化合物制备过程中，所述甲苯用量为2-3mL/g式4化合物；所述式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺的摩尔比为10:6:5。进一步地，式6化合物的粗品需用甲苯重结晶2次；甲苯用量为4-5mL/g式6化合物的粗品。进一步地，具体重结晶过程为：在110℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温1-2h，抽滤得湿品；所述湿品在40℃真空干燥4-8h即可用于下一步；水的用量为2mL/g式6化合物。进一步地，所述式4化合物的制备过程如下：向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2-溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出式4化合物。进一步地，式4化合物需经过纯化，具体过程如下：式4化合物中加入CH2Cl2和水溶解固体，分液，有机相于真空浓缩至干得粗品，加入EtOH，升至70℃溶解固体后，降至0-10℃，保温搅拌1-2h，抽滤，真空干燥得产品。更进一步地，所述CH2Cl2和水体积比为50:3。进一步地，向所述甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮前，混合溶液需要降温至0-10℃。进一步地，滴加2-溴丁酸乙酯前，反应体系需要降温至0-10℃。进一步地，所述加热反应制得式3化合物过程中，温度为80-90℃，反应时间为8-10h。进一步地，所述式3化合物中加入NaOH水溶液，需加热至60℃反应，反应完成后，需降至0-10℃，再滴加浓盐酸。另一方面，本专利技术提供一种左乙拉西坦的制备方法，具体过程如下：向甲醇钠或钠氢的甲苯溶液中滴加吡咯烷酮，反应完成后浓缩至干，重新加入甲苯，滴加2-溴丁酸乙酯，加热反应制得式3化合物；式3化合物中加入NaOH水溶液，加热反应完全，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出式4化合物；式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物；式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；有益效果本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：本专利技术提供一种左乙拉西坦及其中间体的制备方法，具有如下优势：1)不需要使用苯做溶剂；避免手性化合物合成过程中的昂贵催化剂，同时所得产品的纯度高，成品质量也高；2)反应过程中，不需要用到氯化亚砜、草酰氯、五氯化磷、氯甲酸乙酯、氯甲酸烷基酯类等高毒性试剂，安全隐患小，安全投入成本低；3)运用本专利技术的方法，总收率在22％以上，纯度高；4)式4化合物的制备过程，原子利用率高，原料易得，反应步骤简单高效；采用甲醇钠和氢钠做碱，收率高，优选甲醇钠，更低成本，更安全；式6化合物采用甲苯重结晶析出，更利于工业化，甲苯作为工业常用试剂，更利于后续工业化；利用对甲苯磺酸和乙醇的组合，得到式8化合物，再经浓氨水氨解即可得到左乙拉西坦，整体简单高效，收率达到59％，纯度达到99.98％。附图说明附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分。图1所得产品左乙拉西坦的HPLC图谱。具体实施方式以下结合具体实施方式，对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本专利技术所述主题范围仅限于以下实施例。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。实施例11)步骤一、二：拉西坦酸的合成步骤1：甲醇钠(67.7g,1.1eq)加入到甲苯(3mL/g)中，降至0-10℃，滴加吡咯烷酮(100g)，加毕，室温反应2h后，50℃浓缩至干，重新加入甲苯(5mL/g),降至0-10℃，滴加2-溴丁酸乙酯(252g,1.1eq)，加毕，升至80-90℃反应8-10h，降至室温，加入水(2mL/g)，分液，有机相40-50℃真空浓缩至干，油状物直接下一步。步骤2：上一步油状物中加入NaOH(2.2eq)和水(2mL/g)溶液，升至60℃反应3h，反应完全，降至0-10℃，滴加浓盐酸(约180mL)至pH＝4-5，析出固体。加入CH2Cl2(1L)和水(60mL)溶解固体，分液，有机相于40℃真空浓缩至干得粗品，加入EtOH(150mL)，升至70℃溶解固体后，降本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：/n式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；/n

【技术特征摘要】
1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
式7化合物经TsOH/EtOH酯化制成式8化合物，再经氨解得到左乙拉西坦；





2.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，式7化合物与TsOH的摩尔比为10:1，EtOH的用量为10mL/g式7化合物；
所述方法中，氨解使用的试剂为浓氨水，所述浓氨水的用量为10mL/g式7化合物。


3.根据权利要求2所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述方法中，氨解完成后，通氮气除去氨气，真空浓缩至干，加入丙酮和乙酸乙酯(二者的体积比为1:3)于0-10℃下搅拌析出产品。


4.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述式7化合物的制备过程如下：



式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺反应得式6化合物；
式6化合物经NaOH溶液水解，浓盐酸化、纯化得到式7化合物。


5.根据权利要求4所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，式4化合物加入到甲苯中，滴加R-(+)-苯乙胺和三乙胺的混合液，固体溶解，加毕，升至80-90℃反应1-2h，缓慢降温至0-10℃析晶，保温1-2h，抽滤得式6化合物；
式6化合物加入到水中，滴加30％NaOH溶液至pH＝4-5，搅拌，加入甲苯萃取，水相降至0-10℃，滴加浓盐酸至pH＝4-5，析出固体，加入CH2Cl2萃取，有机相真空浓缩至干得粗品；所述甲苯用量为3mL/g式6化合物；
粗品中加入EtOH或乙酸乙酯，升至70℃搅拌溶解，降至0-10℃，保温2h，抽滤，真空干燥得式7化合物。


6.根据权利要求5所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，式6化合物制备过程中，所述甲苯用量为2-3mL/g式4化合物；所述式4化合物、R-(+)-苯乙胺和三乙胺的摩尔比为10:6:5。


7.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨桂芝，陈雨，周国华，朱典成，傅丽，陈丽姣，王路，杨永宁，
申请(专利权)人：山东理工职业学院，
类型：发明
国别省市：山东;37