【技术实现步骤摘要】
本公开涉及食管癌的基因疗法领域，具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体igf1r基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制食管癌细胞增殖和治疗食管癌中的用途。
技术介绍
1、反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide，asodn)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段，长度多为15～30个核苷酸，主要通过碱基互补配对原则，干扰靶基因的转录和翻译，从而实现基因的靶向治疗。asodn具有候选靶点丰富，定向合理设计，体内外作用高效和可人工大规模合成等优势，被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年，随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破，asodn药物研发掀起了新的浪潮，国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
2、表1已上市的反义寡核苷酸药物
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4、食管癌(又称食道癌)是全世界范围高发并且严重威胁人类健康及生命的恶性肿瘤之一。食管癌在世界癌症发病中占第8位，位居全球癌症死因的第6位。食管癌预后较差，对人类健康的危害严重。我国是食管癌高发国家，也是世界上食管癌新发病例最多的国家，全球超过一半的食管癌患者在中国。以中国肿瘤登记数据为基础，2015年中国食管癌新发病例为47.79万，男性明显高于女性，居所有癌症发病数的第3位；死亡人数37.5万，居所有癌症死亡数的第4位。中国食管癌发病人群的病理类型以鳞状上皮细胞癌为主，该组织学类型占我国食管癌发病的90％以上。半个多世纪以来，尽管在食管癌诊断、治疗及发病机制
5、食管癌的治疗目前大致有4种方法：1、手术治疗：手术切除是目前对食管癌患者首选的治疗方法，是切除有肿瘤的一段食管，然后将腹腔内的胃上提到胸腔内或颈部，再将上段剩下的食管和胃相连接吻合，使胃同时起到食管的作用。2、放射治疗：食管癌的放射治疗已在近年得到比较广泛的应用。主要有个体照射及食管腔内照射两种方式。一般而言，食管上段及中段的食管癌对放射治疗比较敏感，治疗效果较好，食管下段癌则效果较差；手术治疗联合术前或术后放射治疗，要较单纯手术或放射治疗效果好。3、抗癌药物化疗：抗癌药物对食管癌的治疗效果并不十分理想，目前仅作为手术治疗以后的辅助方法，可以达到巩固手术的效果，防止复发和转移。单纯依靠化疗，并不能奏效。4、中医中药治疗：不是主要方法，仅作为食管癌的辅助治疗。中医强调辩证施治，可以调理气血，增强病人的免疫功能，有一定的作用，尤其对体质较弱、年龄较大的患者，帮助较多，并可以减轻放疗、化疗的不适反应，也可作为手术后的辅助治疗手段。
6、因此，本领域存在开发新型药物用于食管癌治疗的需求。
技术实现思路
1、对此，本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体igf1r的反义寡核酸s-asodn-1来治疗食管癌，结果显示该反义寡核苷酸治疗食管癌，解决了上述技术问题。
2、本公开首次发现，针对胰岛素样生长因子-1受体igf1r的具有特定序列的反义寡核苷酸s-asodn-1可以有效地抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长，用于治疗食管癌。实质上，现有的已经批准或者进入临床阶段的治疗食管癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体igf1r为靶点。此外，目前在研的以igf1r受体为靶点的药物的适应症中并不涉及食管癌(具体描述见下表2和表3)。此外，并不是针对igf1r的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗食管癌，本公开细胞增殖抑制实验结果显示，此系列全硫代反义寡核苷酸对食管癌细胞的抑制活性差别很大。例如，s-asodn-1活性具有显著的抑制作用，与阳性对照顺铂的效果相当；而其他反义寡核苷酸序列s-asodn-2，s-asodn-3，s-asodn-4，s-asodn-5均不能抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长，不能用于治疗食管癌(参见实施例2)。
3、食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。男多于女，发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。
4、食管癌的病因不完全明确，大量数据表明，除遗传因素外，后续肿瘤形成的原因还包括化学因素刺激，如体内亚硝酸盐过高；生物性病因，如消化道中的真菌感染；以及其他致癌因素刺激，如烟草、酒精、饮食不平衡等都是导致食管癌发病率增加的原因。
5、表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于食管癌治疗的相关药物，由表2可见，目前在研究的治疗食管癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体igf1r为靶点。
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17、胰岛素样生长因子(igfs)，亦称生长调节素，包括igf-i和igf-ii，这些生长因子只有与其受体igf1r结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体igf1r属受体酪氨酸激酶家族，位于细胞膜上，与igfs结合后发生二聚化，酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化，随即激活胞内ras-raf-mapk、pi3k-pkb/akt等细胞增殖相关的信号通路。igf1r的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
18、表3显示了目前在研的以igf1r受体为靶点的药物的适应症情况，其中并不涉及食管癌。
19、表3在研以igf1r受体为靶点的药物信息
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21、简单来说，本公开根据已公开的胰岛素样生长因子-1受体igf1r的mrna序列bc113610.1作为靶标进行抗肿瘤反义寡核酸的设计，通过与genebank联机blast序列比对，所选择的靶序列具有很好的特异性，不会干扰人类其他正常基因的表达。对设计的若干反义寡核苷酸进行了全硫代修饰，以延长在体内的作用时间，并通过固相方法进行合成。
22、本公开细胞增殖抑制实验结果表明，并不是针对igf1r的任何序列的反义寡核苷酸都能够治疗食管癌，此系列全硫代反义寡核苷酸对食管癌细胞的活性抑制效果差别很大。其中，s-asodn-1活性具有显著的抑制作用，与阳性对照顺铂的效果相当；而其他反义寡核苷酸序列s-asodn-2，s-asodn-3，s-asodn-4，s-asodn-5均不能抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长，不能用于治疗食管癌。
23、此外，在100～1600nm浓度范围内，s-asodn-1对人食管癌te1、te3、te12、ec9706和eca109细胞的增殖均有不同程度的抑制作用。其中，s-asodn-1对人食管癌细胞系eca109的抑制效果最好。s-as本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制食管癌细胞增殖和/或在患有食管癌的受试者中治疗食管癌的药物中的用途，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其...
【技术特征摘要】
1.治疗有效量的靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制食管癌细胞增殖和/或在患有食管癌的受试者中治疗食管癌的药物中的用途，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与seq id no:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列如seq id no:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自以下中的一种或多种：埃万妥单抗(amivantamab)、沙西妥昔单抗(cetuximab saratolacan)、维汀-恩弗妥单抗(enfortumab vedotin)、伊立替康脂质体(onivyde)、瑞拉利单抗(relatlimab)、syp-0704a、维汀-替索妥单抗(tisotumab vedotin)、阿法替尼、阿帕替尼、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、埃克替尼、安罗替尼、奥拉帕利、贝伐珠单抗、吡咯替尼、表柔比星、卟吩姆、达尔西利、度伐利尤单抗、多纳非尼、多西他赛、厄洛替尼、恩度、二氧化铪、氟唑帕利、戈沙妥珠单抗、吉非替尼、卡博替尼、卡马替尼、卡莫氟、卡瑞利珠单抗、拉帕替尼、鲁卡帕尼、仑伐替尼、马蔺子素、纳武利尤单抗、奈达铂、尼拉帕利、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、派安普利单抗、硼替佐米、曲妥珠单抗、去甲斑蝥素、塞来昔布、赛帕利单抗、舒格利单抗、舒尼替尼、丝裂霉素、斯鲁利单抗、索拉非尼、他拉泊芬、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、妥卡替尼、西妥昔单抗、消癌平、硝卡芥、信迪利单抗、伊马替尼、伊匹木单抗、依维莫司、长春地辛、紫杉醇、紫杉醇白蛋白、拉康舒集(contusugene ladenovec)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、阿得贝利单抗、波齐替尼、卡度尼利单抗、首克注利单抗、替西木单抗、伊立替康脂质体、恩塞喹达(encequidar)、阿利色替(alisertib)、阿舒莫肽(asudemotide)、贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)、必特芙普α(bintrafusp alfa)、普拉鲁单抗(capivasertib)、cer-001、西利单抗(cetrelimab)、克劳地昔单抗(claudiximab)、dha-紫杉醇(dha-paclitaxel)、度纳利单抗(domvanalimab)、依兰泊特(eprenetapopt)、依瑞利单抗(erfonrilimab)、菲诺利单抗(finotonlimab)、g17dt、jmt101、mk-4280a、mk-7684a、萨善利单抗(sasanlimab)、shr-1701、司利珠单抗(spartalizumab)、sym004、替瑞利尤单抗(tiragolumab)、tqb2450、曲巴尼布(trebananib)、泽尼达妥单抗(zanidatamab)、法米替尼、莱洛替尼、利妥木单抗、欧司珀利单抗、ql1604、si-b001、他那莫单抗、[68ga]fapi-46、ad5-hgcc-padre、艾基奥仑赛(afamitresgene autoleucel)、amg 337、阿伐苏单抗(ascrinvacumab)、贝索塞替尼(berzosertib)、bo-112、替卡利尤单抗(camidanlumabtesirine)、cdx-1140、crs-207、cyh33、dep-伊立替康、dkn-01、ds-7300、dtx-spl8783、依马色替(emavusertib)、emi-137、埃本利单抗(ezabenlimab)、hpph、incagn2385、jab-3068、纬拉妥珠单抗(ladira...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，吴尔重，黄泽傲，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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