【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学及生物工程，特别是涉及一种c6'取代锁核酸修饰加帽类似物及其应用。
技术介绍
1、帽子结构的化学本质是mrna转录过程中发生修饰所形成的位于mrna 5'端的一个特殊结构，即m7gpppn结构，又称甲基鸟苷帽子。它是在rna三磷酸酶、鸟苷酰转移酶、mrna（鸟嘌呤-n7）甲基转移酶和mrna（核苷-2’）甲基转移酶共同催化作用下形成的。甲基化程度的不同可形成3种帽子：cap 0型、cap 1型和cap 2型，分别为m7g5 'ppp5 'np、m7g5 'ppp5'nmpnp、m7g5 'ppp5 'nmpnmpnp。
2、帽子结构是mrna翻译起始的必要结构，为核糖体识别mrna提供了信号，协助核糖体与mrna结合，使翻译从aug开始。同时帽子结构可增加mrna的稳定性，保护mrna免遭5’→3’核酸外切酶的攻击。
3、简单来说，帽子结构对于mrna来说，就像是一顶钢盔，既可以保护mrna免遭荼毒，又能够通过化学修饰在钢盔上加上烙印，便于被其他成员识别。除了天然帽结构，体外转录过程中也多用帽结构类似物提高mrna结构稳定性，常见的有arca和cap 1结构类似物等。
4、研究表明，mrna的帽子结构与mrna质量控制和机体固有免疫有重要联系。因此，专利技术一种新型的帽类似物，对于增加mrna的稳定性、提高mrna翻译效率具有重要的意义。
技术实现思路
1、为了提高mrna的稳定性和/或mrna翻译效率，本专利技术提供了一种新型
2、具体来说，本专利技术第一方面提供了一种式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
3、，其中，
4、x选自-o-、-s-、-n(r1)-、-c(=o)-、-c(=o)n(r1)-、-nr1c(=o)-、-c(=o)o-、-oc(=o)-、-s(=o)2-或无，x优选地选自-o-、-s-、-nh-、-n(ch3)-、-c(=o)-、-c(=o)n(ch3)-、-n(ch3)c(=o)-、-c(=o)nh-、-nhc(=o)-、-c(=o)o-、-oc(=o)-、-s(=o)2-或无，x更优选地选自-c(=o)-、-s(=o)2-或无；
5、n选自1-3的整数，优选n为1或2；
6、r1、r2、r3、r5、r6独立地选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基或苄基，优选独立地为氢原子或甲基；
7、r4选自卤素、-nr1r2、氢原子、-cn、取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基，优选地选自卤素、-n(ch3)h、-nh2、-n(ch3)2、氢原子、-cn、-ch3、-cf2h、-ccl2h、-cfh2、-cclh2、-ch=ch2或c2炔基，更优选地选自-ch3、-cf2h、-n(ch3)2或-cn；
8、r1和r2每次出现时独立地选自氢原子、取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6环烷基、苯基或苄基，优选r1和r2每次出现时独立地选自氢原子和甲基；
9、y1a、y1b、y1c、y1d、y1e、y1f独立地选自-o-、-s-、-ch2-、-ccl2-、-cf2-或-nh-；
10、y2a、y2b、y2c、y2d独立地选自=o或=s；
11、y3a、y3b、y3c、y3d独立地选自-oh或-sh；
12、b1和b2独立地选自天然或修饰的嘧啶核苷酸碱基、天然或修饰的嘌呤核苷酸碱基或它们各自药学上可接受的盐。
13、本专利技术第二方面提供了本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物在制备体外共转录mrna加帽试剂中的应用用途。
14、本专利技术第三方面提供了一种rna分子，其包含本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物作为帽结构或帽结构片段。
15、本专利技术第四方面提供了一种药物组合物，其包含本专利技术第三方面的rna分子。
16、本专利技术第五方面提供了一种非疾病诊断治疗目的的合成mrna分子的方法，其包括以下步骤：将本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，与多核苷酸模板共孵育，进行模板转录。
17、本专利技术第六方面提供了一种非疾病诊断治疗目的的加帽mrna转录反应系统，其包括：
18、(1)本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物；和
19、(2)多核苷酸模板、ntps和rna聚合酶。
20、本专利技术第七方面提供了一种试剂盒，其包括：
21、(1)本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物；和
22、(2)核苷酸三磷酸分子，以及rna聚合酶。
23、本专利技术第八方面提供了一种提高rna的细胞内稳定性的方法，包括将本专利技术第一方面的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物掺入到所述rna中。
24、本专利技术第九方面提供了一种用于将rna引入到细胞中的方法，所述方法包括使所述细胞与本专利技术第四方面的药物组合物接触。
25、本专利技术第十方面提供了一种用于在细胞中进行rna翻译抑制的方法，所述方法包括使所述细胞与本专利技术第四方面的药物组合物接触。
26、本专利技术第十一方面提供了本专利技术第四方面的药物组合物在制备疫苗中的用途。
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1.一种式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其满足以下条件中的一个或多个：
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为无。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为-CF2H、-N(CH3)2或-CN。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为-C(=O)-。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为-N(CH3)2。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为-S(=O)2-。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R4为-N(CH3)2或-CH3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为氢原子。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为氢原子或甲基。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R2为甲基。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为氢原子或甲基。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为氢原子。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为氢原子或甲基。
16.根据权利要求15所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为甲基。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R6为氢原子或甲基。
18.根据权利要求17所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R6为氢原子。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1a为-O-。
20.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1b为-O-。
21.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1c为-O-。
22.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1d为-O-。
23.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1e为-O-。
24.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y1f为-O-。
25.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y2a为=O。
26.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y2b为=O。
27.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y2c为=O。
28.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y2d为=O。
29.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y3a为-OH。
30.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物，其中Y3b为-OH。
31.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y3c为-OH。
32.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中Y3d为-OH。
33.根据权利...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其满足以下条件中的一个或多个：
3.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x为无。
4.根据权利要求3所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r4为-cf2h、-n(ch3)2或-cn。
5.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x为-c(=o)-。
6.根据权利要求5所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r4为-n(ch3)2。
7.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x为-s(=o)2-。
8.根据权利要求7所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r4为-n(ch3)2或-ch3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1为氢原子或甲基。
10.根据权利要求9所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1为氢原子。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r2为氢原子或甲基。
12.根据权利要求11所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r2为甲基。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r3为氢原子或甲基。
14.根据权利要求13所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r3为氢原子。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r5为氢原子或甲基。
16.根据权利要求15所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r5为甲基。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r6为氢原子或甲基。
18.根据权利要求17所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r6为氢原子。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1a为-o-。
20.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1b为-o-。
21.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1c为-o-。
22.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1d为-o-。
23.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1e为-o-。
24.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1f为-o-。
25.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2a为=o。
26.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2b为=o。
27.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2c为=o。
28.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y2d为=o。
29.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y3a为-oh。
30.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物，其中y3b为-oh。
31.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y3c为-oh。
32.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y3d为-oh。
33.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中基团为r构型或s构型或(r+s)构型。
34.根据权利要求33所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中基团为r构型。
35.根据权利要求1-8中任一项所述的(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b1和b2独立地选自取代或未取代的腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶或它们各自药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b1和b2独立地选自胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、假尿嘧啶、硫脲嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶或它们各自药学上可接受的盐。
37.根据权利要求36所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b1为腺嘌呤。
38.根据权利要求1-8中任一项所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b2为7-甲基鸟嘌呤或鸟嘌呤。
39.根据权利要求38所述的式(i)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中b2为鸟嘌呤。
40.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，张宏雷，刘洋键，董开，张晋瑜，高川，靳立杰，李雨晴，黄华捷，李艳芬，梁丽敏，余晓文，黄大卫，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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