【技术实现步骤摘要】
本公开涉及前列腺癌的基因疗法领域，具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体igf1r基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制前列腺癌细胞增殖和治疗前列腺癌中的用途。
技术介绍
1、反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide，asodn)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段，长度多为15～30个核苷酸，主要通过碱基互补配对原则，干扰靶基因的转录和翻译，从而实现基因的靶向治疗。asodn具有候选靶点丰富，定向合理设计，体内外作用高效和可人工大规模合成等优势，被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年，随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破，asodn药物研发掀起了新的浪潮，国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
2、表1已上市的反义寡核苷酸药物
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4、前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，早期几乎没有明显症状,随着肿瘤不断发展，患者逐渐出现不同的症状，如排尿困难、尿失禁、排尿疼痛以及血尿等。2020年全球有约141万人罹患前列腺癌，并有38万人死于此疾病。前列腺癌发病率位列常见肿瘤的第四位和男性肿瘤的第二位。因此，本领域存在开发出治疗前列腺癌的药物的需求。
技术实现思路
1、对此，本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体igf1r的反义寡核酸s-asodn-1来治疗前列腺癌，解决了此技术问题。
2、本公开首次发现，针对胰岛
3、2020年全球前列腺癌的新发病数约占成人恶性肿瘤的7.1％。世界范围内各国或各地区的发病率各不相同，总体上发达国家发病率高于发展中国家，城市地区高于农村地区，全为男性患者，发病与年龄呈正相关，50岁以下男性极少发生。据全国肿瘤防治研究办公室和卫生部卫生统计信息中心统计，我国试点市、县肿瘤发病及死亡资料显示我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，已经成为我国男性恶性肿瘤发病率第6位。
4、前列腺癌的病因未明。已经明确的与前列腺癌发病相关因素有遗传、年龄、种族、饮食及激素等有关。
5、前列腺癌是增殖性病症，其特征在于源自前列腺的异常细胞的生长。增殖性病症是指其中细胞增殖比正常组织生长更快的任何细胞性病症。增殖性病症包括但不限于赘生物，其也被称为肿瘤。前列腺癌可以是上皮来源的腺癌。前列腺癌肿瘤可包含前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞、基质细胞或者前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞或基质细胞的组合。前列腺癌肿瘤可包含ck8+前列腺管腔上皮细胞。前列腺癌肿瘤还可包含ck5+前列腺基底上皮细胞，其也被称为干细胞/原始生殖细胞(progenital cell)/基底上皮细胞。
6、表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于治疗前列腺癌的相关药物，由表2可见，目前在研究的治疗前列腺癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体igf1r为靶点。
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15、胰岛素样生长因子(igfs)，亦称生长调节素，包括igf-i和igf-ii，这些生长因子只有与其受体igf1r结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体igf1r属受体酪氨酸激酶家族，位于细胞膜上，与igfs结合后发生二聚化，酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化，随即激活胞内ras-raf-mapk、pi3k-pkb/akt等细胞增殖相关的信号通路。igf1r的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
16、igf1r在人体恶性肿瘤(如甲状腺癌，乳腺癌、肝癌、结肠癌、肺癌、胃癌等)中表达量上调，其促进肿瘤细胞的形成与增殖，与恶性肿瘤的发生、浸润和转移有关。可以通过调节肿瘤细胞表面igf1r的表达，促进肿瘤细胞凋亡。igf1r可作为肿瘤的早期诊断、治疗和预后指标，为临床治疗肿瘤的方法提供理论和依据。表3显示了目前在研的以igf1r受体为靶点的药物的绝大部分适应症情况。
17、表3在研以igf1r受体为靶点的药物信息
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19、简单来说，本公开根据已公开的胰岛素样生长因子-1受体igf1r的mrna序列bc113610.1作为靶标进行抗肿瘤反义寡核酸的设计，通过与genebank联机blast序列比对，所选择的靶序列具有很好的特异性，不会干扰人类其他正常基因的表达。对设计的若干反义寡核苷酸进行了全硫代修饰，以延长在体内的作用时间，并通过固相方法进行合成。细胞增殖抑制实验结果显示，此系列全硫代反义寡核苷酸对人前列腺癌细胞du-145的抑制活性差别很大，在0.11～1.20μmol/l浓度范围内，s-asodn-2～5对人前列腺癌细胞du-145无抑制作用，s-asodn-1活性最高，与阳性对照顺铂的效果相当。s-asodn-1对du-145细胞的抑制率在0.24μmol/l时为52.29％，在0.36μmol/l时为63.27％，在0.53μmol/l时为71.71％，在0.80μmol/l时为72.95％，在1.20μmol/l时为79.96％。人前列腺癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验结果表明，s-asodn-1对前列腺癌肿瘤模型的生长具有显著抑制效应，与阳性对照索拉非尼相当。
20、因此，针对胰岛素样生长因子-1受体igf1r的具有特定序列的反义寡核苷酸s-asodn-1可以有效地抑制人前列腺癌细胞增殖和前列腺肿瘤的生长，用于治疗前列腺癌。
21、具体来说，本公开提供了如下技术方案：
22、一方面，本公开涉及治疗有效量的靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制前列腺癌细胞增殖和/或在患有前列腺癌的受试者中治疗前列腺癌的药物中的用途，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与seq id no:1所示序列(5’-tcctccggagccagacttca-3’)具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制前列腺癌细胞增殖和/或在患有前列腺癌的受试者中治疗前列腺癌的药物中的用途，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ IDNO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述非治疗剂选自：止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药和降压药。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀和拉西地平。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述前列腺癌对于标准治疗是难以治疗的或所述前列腺癌是转移性的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述前列腺癌选自以下：前列腺临床癌、前列腺潜伏癌、前列腺偶发癌和前列腺隐匿癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述前列腺癌选自以下：前列腺癌、腺癌(腺泡腺癌)、前列腺导管内癌、前列腺导管腺癌、前列腺尿路上皮癌、前列腺鳞状细胞癌、前列腺内膜癌、前列腺小细胞癌、前列腺腺鳞癌、前列腺肉瘤、前列腺印戒细胞癌和前列腺基底细胞癌。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌疗法组合施用。
15.根据权利要求14的用途，其中所述抗癌疗法选自以下：在未给予任何治疗情况下进行主动监视和监测直到症状出现和/或改变为止、手术、放射治疗、激素治疗、化学疗法、生物治疗、光动力疗法、光热疗法、声动力疗法以及双膦酸盐治疗。
16.根据权利要求15的用途，其中所述手术选自以下：耻骨后前列腺切除术、会阴前列腺切除术、盆腔淋巴结清扫术和经尿道前列腺切除术。
17.根据权利要求15的用途，其中所述放射治疗选自以下：外放射治疗、进展内放射治疗(progression internal radiation therapy)和/或α发射体放射治疗。
18.根据权利要求15的用途，其中所述激素治疗选自以下：促黄体生成激素释放激动剂、抗雄激素例如恩杂鲁胺、阻止肾上腺产生雄激素的药物、睾丸切除术和雌激素。
19.根据权利要求15的用途，其中所述化学疗法选自以下：阿比特龙、卡巴他赛、康士得、多西他赛、恩杂鲁胺、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、泼尼松、西普鲁塞T(sipuleucel T)和二氯化镭223。
...【技术特征摘要】
1.治疗有效量的靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制前列腺癌细胞增殖和/或在患有前列腺癌的受试者中治疗前列腺癌的药物中的用途，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与seq id no:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸的序列如seq idno:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向igf1r基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自以下中的一种或多种：18f-dcfpyl、68ga-psma-11、apceden、tlx591-cdx、fluciclovine f-18、瑞卢戈利、亮丙瑞林、卡罗单抗喷地肽、双环铂、地加瑞克、地舒单抗、尼鲁米特、布舍瑞林、帕利泊芬、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、磷酸雌莫司汀、米托蒽醌、组胺瑞林、聚磷酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、顺铂、doxophos、fp-001及其组合。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述非治疗剂选自：止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药和降压药。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀和拉西地平。
10.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，马双，姚鹏，高中才，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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