一种左乙拉西坦的合成方法技术

公开了一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：以2‑卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶作用下拆分获得(S)‑2‑卤代丁酸酯；再与2‑吡咯烷酮在碱性试剂作用下生成(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯；最后氨解得到左乙拉西坦。该方法工艺操作简单，原料易得，环境污染小，产品的HPLC纯度和光学纯度高，非常适合用于工业生产。

A synthetic method of levetiracetam

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种左乙拉西坦的合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种左乙拉西坦的合成方法。
技术介绍
左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。工业上常用的合成方法有以下两类：(1)比利时UCB公司开发的以消旋的(R/S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用碱处理，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与氯甲酸乙酯反应，再通过氨解得到左乙拉西坦，合成路线如下所示：(2)以2-氨基丁酰胺为原料，通过L-酒石酸拆分，氨气解离、氯化氢成盐得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯反应，最后通过环合反应得到左乙拉西坦，合成路线如下所示：上述的合成路线均采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。同时化学拆分法中使用的溶剂和试剂对环境危害性大，三废(废水、废气和废渣)量大，在一定程度上限制了工业化应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的通过生物酶法合成左乙拉西坦的方法。本专利技术的方法工艺简单并且对环境污染小。本专利技术所涉及的左乙拉西坦的结构式如下：本专利技术提供的制备左乙拉西坦的方法，包括如下步骤：(1)酶解反应：以式(II)所示的(R/S)-2-卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶的作用下拆分获得式(III)所示的(S)-2-卤代丁酸酯，式II和式III中的X为溴或氯；R为C1～C6烷基，其中C1～C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，进一步优选为甲基或乙基。(2)取代反应：以步骤(1)中得到的(S)-2-卤代丁酸酯和2-吡咯烷酮为原料，在碱性试剂作用下生成式(IV)所示的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，式中IV中的R与式II中的R定义相同；(3)氨解反应：向步骤(2)中得到的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(IV)中加入氨化试剂进行氨解反应，得到左乙拉西坦。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(1)中所述的酯水解酶为固定化菌剂，所述固定化菌剂是通过细胞固定化方法处理的甲基孢囊菌，所述甲基孢囊菌是分类命名为甲基孢囊菌(Methylopila sp)的cxzy-L013菌株，2016年9月18日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：M2016494。上述固定化菌剂的制备方法具体可参考中国专利公开CN106591179A。所述酯水解酶可以专-地把外消旋的(R/S)-2-卤代丁酸酯(II)中的(R)-2-卤代丁酸酯水解成相应的酸，通过成盐溶于水相，而(S)-2-卤代丁酸酯(III)则可通过有机溶剂提取获得。步骤(1)中所述的固定化菌剂的量以湿重计为(R/S)-2-卤代丁酸酯(II)质量的1％～50％，优选2％～20％，更优选10～18％。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(1)中所述的酶解反应在溶剂中进行，所述的溶剂是水。采用水作为溶剂，避免使用有机溶剂，更符合绿色化学的要求。步骤(1)中所述的酶解反应中，底物(R/S)-2-卤代丁酸酯(II)的质量百分浓度为20％～70％，优选为30％～50％。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(1)中所述的酶解反应的温度为10～50℃，pH为6.0～9.0。优选地，酶解反应的温度为25～40℃，pH为7.0～8.0。反应至异构体(R)-2-溴丁酸甲酯小于1％时停止反应，反应时间为6-48小时。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(1)中所述的酶解反应的pH通过添加碱的水溶液控制，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物。优选地，碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。经酯水解酶水解后得到的(R)-2-卤代丁酸与碱反应生成溶于水的(R)-2-卤代丁酸盐。进一步优选地，选用碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠的水溶液来控制酶解反应的pH。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(1)还包括以下后处理：过滤，回收固定化菌剂，滤液中加入有机溶剂进行萃取、分层，收集有机相，用干燥剂干燥，过滤，滤液蒸馏得到(S)-2-卤代丁酸酯(III)。回收的固定化菌剂可以循环利用。步骤(1)的后处理中所用的有机溶剂没有特殊限制，只要与水不互溶并且能够溶解(S)-2-卤代丁酸酯(III)即可，优选选自甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯。步骤(1)的后处理中所用的干燥剂优选为无水硫酸镁或无水硫酸钠。步骤(1)的后处理中所进行的蒸馏优选为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度为20～100℃，优选为40～70℃，减压蒸馏的压力为-0.05～-0.1Mpa。在本申请的上下文中，压力值均为相对于标准大气压的压力值，即绝对压力与标准大气压的差值。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(2)中所述的碱性试剂是无机碱，无机碱优选选自金属氢化物、碱金属醇盐和碱金属氢氧化物。优选地，金属氢化物选自氢化钠，碱金属醇盐选自叔丁醇钠和叔丁醇钾，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠和氢氧化钾。步骤(2)中所述的碱性试剂的用量与2-吡咯烷酮的摩尔比为0.9∶1～2∶1，优选摩尔比为0.95∶1～1.1∶1。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(2)中所述的2-吡咯烷酮与2-溴丁酸酯(II)的摩尔比为0.9∶1～1.5∶1，优选摩尔比为0.95∶1～1.2∶1。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(2)中所述的取代反应的温度为40～100℃，优选50～80℃。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(2)中所述的取代反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选为甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。在上述左乙拉西坦的合成方法中，步骤(2)中还包括以下后处理：加入水淬灭反应，再用萃取剂进行萃取、分层，收集有机相。用干燥剂干燥，过滤，滤液蒸馏得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(IV)。步骤(2)的后处理中所用的萃取剂选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备左乙拉西坦的方法，包括如下步骤：/n(1)酶解反应：以式(II)所示的(R/S)-2-卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶的作用下拆分获得式(III)所示的(S)-2-卤代丁酸酯，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】一种制备左乙拉西坦的方法，包括如下步骤：
(1)酶解反应：以式(II)所示的(R/S)-2-卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶的作用下拆分获得式(III)所示的(S)-2-卤代丁酸酯，



式(II)和式(III)中的X为溴或氯；R为C1～C6烷基，其中C1～C6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，进一步优选为甲基或乙基；
(2)取代反应：以步骤(1)中得到的(S)-2-卤代丁酸酯和2-吡咯烷酮为原料，在碱性试剂作用下生成式(IV)所示的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，



式(IV)中的R与式(II)中的R定义相同；
(3)氨解反应：向步骤(2)中得到的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(IV)中加入氨化试剂进行氨解反应，得到左乙拉西坦。


根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酯水解酶为固定化菌剂，所述固定化菌剂为通过细胞固定化方法处理的甲基

孢囊菌，所述甲基孢囊菌的保藏编号为CCTCC NO：M2016494。


根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的固定化菌剂的量以湿重...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘洪杰，肖延铭，张文灵，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33