肝细胞癌的免疫治疗制造技术

本文公开的是用于在受试者中对肝细胞癌进行预防、延迟其进展或治疗的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的抗PD‑1抗体，其为特异性结合人PD‑1的抗体或其抗原结合片段。

Immunotherapy of HCC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝细胞癌的免疫治疗对相关申请的交叉引用本申请要求美国临时专利申请号62/524,967和国际专利申请号PCT/CN2017/090397的优先权的权益，将其中每一篇的公开内容通过提述以其整体由此并入用于所有目的。
本文公开的是用于患有肝细胞癌(HCC)的患者的免疫治疗的方法，其包括向所述受试者施用抗PD-1抗体，其经特异性工程改造以最小化巨噬细胞上的FcγR结合来消除抗体依赖性吞噬作用。
技术介绍
肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的癌症之一，并且由于其恶性，是全球癌症相关死亡率的第三大原因。HCC形成与患有慢性肝炎的患者中，或者是由于慢性乙型或丙型肝炎病毒感染，或者是由于摄入黄曲霉毒素后的炎症，或者是过量饮酒。大多数HCC患者首先被诊断患有晚期疾病或存在有肝功能差的患者，从而阻止了潜在的治愈性治疗的使用。患有晚期疾病的患者的治疗选择仅限于化疗栓塞或全身治疗，其中包括索拉非尼(sorafenib)，这是唯一获得批准的一线治疗，疗效适中且毒性相当大[SamonakisDN,KouroumalisEA.Systemictreatmentforhepatocellularcarcinoma:Stillunmetexpectations.WorldJHepatol.2017；9(2):80–90.]。尽管这些方法已经产生改善的临床结果，但对于患有晚期疾病患者，HCC患者中的存活率仍然不到一年，并且患者在潜在的治愈性手术和消融后仍然存在疾病复发的高风险。由于肝功能障碍，这些患者通常不能很好地耐受有毒化学疗法，因此新型免疫疗法有望用于晚期HCC。抗免疫检查点抑制受体，程序性细胞死亡-1(PD-1)的单克隆抗体已经展现了跨多种恶性肿瘤的抗肿瘤活性[TopalianSL,HodiFS,BrahmerJR,etal.Safety,activity,andimmunecorrelatesofanti-PD-1antibodyincancer.NEnglJMed.2012；366(26):2443–2454.]，包括HCC[El-KhoueiryAB,SangroB,YauT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial.Lancet.2017；389(10088):2492–2502]。然而，据报道，Nivolumab的HBV感染组的响应率相对较低(7％)[M.Kudo,ImmuneCheckpointBlockadeinHepatocellularCarcinoma:2017Update,LiverCancer2017；6:1-12]。到目前为止，HBV感染的HCC与预后不良有关。因此，需要一种新的用于晚期HCC的，特别是对感染的HCC具有高响应率的免疫疗法。专利技术概述本文公开的是用于患有肝细胞癌(HCC)的患者的免疫治疗的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段经特异性工程改造以最小化巨噬细胞上的FcγR结合来消除抗体依赖性吞噬作用。在一个实施方案中，HCC是晚期HCC和/或转移性HCC。在其他实施方案中，晚期HCC是HBV感染的HCC，或HCV感染的HCC，或HBV/HCV共感染的HCC。优选地，晚期HCC是晚期HBV感染的HCC，转移性HBV感染的HCC，HCV感染的HCC或转移性HCV感染的HCC。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是WO2015/035606A1或美国专利号8,735,553中公开的抗体，其全部内容通过提述并入本文。WO2015/035606A1和美国专利号8,735,553中公开的抗体特异性结合程序性死亡-1(PD-1)并抑制免疫细胞中PD-1介导的细胞信号传导和活性。在一些实施方案中，抗体结合其配体(程序性死亡-配体1，PD-L1)结合所需的一组氨基酸残基。特别地，抗PD-1抗体是人源化单克隆抗体，其包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)(分别包含SEQIDNo24和SEQIDNo26)和IgG4重链效应子或恒定结构域(包含SEQIDNO:88)，以下称为Mab-1，其特异性结合PD-1。在一些实施方案中，抗体结合PD-1残基，包括K45和I93；或，I93，L95和P97，并抑制免疫细胞中PD-1介导的细胞信号传导和活性，该抗体与其配体结合所需的一组氨基酸残基结合。已经证明本文公开的免疫治疗的方法可预防HCC、延迟HCC进展、减轻HCC并因此治疗HCC，或甚至晚期HCC，特别是感染的晚期HCC，并且本文公开的抗PD-1抗体的毒性概况(profile)证明了不良事件(AE)通常严重程度低，可控制且可逆。因此，本公开提供了相对于其他PD-1抗体在HCC中具有卓越效果的PD-1抗体。本申请的专利技术人已经发现，在患有晚期HCC的预治疗的患者中，使用Mab-1的治疗通常是良好耐受的。初步安全性概况和抗肿瘤活性支持Mab-1在患有晚期HCC的患者中(特别是在患有感染性HCC，包括HBV感染的HCC、HCV感染的HCC和HBV/HCV共感染的HCC的患者中)的持续开发。附图说明图1显示了本申请中使用的抗PD-1抗体的T细胞清除的潜在机制，即缺乏或降低的FcγR结合防止巨噬细胞介导的T细胞清除。图2显示了1a/1b期研究的研究设计的示意图。图3显示1a/1b期研究中肝炎病毒感染状态的肿瘤大小的最佳变化。图4显示了1a/1b期研究中的治疗持续时间和响应。图5显示了在1a/1b期研究中具有部分响应的三名患者的基线和最近的CT评估。图6显示1a/1b期研究中肿瘤负荷随时间的变化。图7显示1a/1b期研究中甲胎蛋白(AFP)从基线的变化。图8显示了3期研究的研究设计。专利技术详述缩写在本文公开的详细描述和实施例中，将使用表1中提供的以下缩写：表1.缩写定义除非在本文件的其他地方具体限定，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义。如本文(包括所附专利申请范围)所使用的，除非上下文另有明确规定，否则诸如“一”、“一个”和“该”的单数形式的词语包括其对应的复数形式。本文的术语“抗体”以最广泛的意义使用，并且具体涵盖抗体(包括全长单克隆抗体)和抗体片段，只要它们识别PD-1。抗体分子通常是单特异性的，但也可以描述为不同特异性的(idiospecific)、异种特异性的或多特异性的。抗体分子通过特异性结合位点与抗原上的特异性抗原决定簇或表位结合。“抗体片段”或“抗原结合片段”包含全长抗体的一部分，通常是其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于患有肝细胞癌(HCC)的患者的免疫治疗的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其经特异性工程改造以最小化巨噬细胞上的FcγR结合来消除抗体依赖性吞噬作用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170626 US 62/524,967;20170627 CN PCT/CN2017/09031.一种用于患有肝细胞癌(HCC)的患者的免疫治疗的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其经特异性工程改造以最小化巨噬细胞上的FcγR结合来消除抗体依赖性吞噬作用。


2.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)的抗体，所述重链可变区和轻链可变区含有如下所列的互补决定区(CDR)：
a)mu317CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:11、12、13)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:14、15、16)；
b)mu326CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:17、18、19)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:20、21、22)；
c)317-4B6CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:31、32、33)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:34、35、36)；
d)326-4A3CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:37、38、39)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:40、41、42)；
e)317-1HCDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:11、59、13)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:14、15、16)；
f)317-4B2CDR-HLCDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:11、60、13)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:61、15、16)；
g)317-4B5CDR-Hl、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:11、60、13)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:61、15、16)；
h)317-4B6CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:11、32、13)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:61、15、16)；
i)326-1CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(分别为SEQIDNO:17、62、19)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:20、21、22)；
j)326-3B1CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(SEQIDNO:17、62、19分别为)；和
CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:20、21、22)；或
k)326-3G1CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3(SEQIDNO:17、62、19分别为)；和
CDR-L1、CDR-I2和CDR-L3(分别为SEQIDNO:20、21、22)。


3.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)的抗体，所述重链可变区和轻链可变区含有如下所列的CDR的任何组合：
(a)CDR-H1(SEQIDNO31)、CDR-H2(SEQIDNO12、32、59或60)和CDR-H3(SEQIDNO33)，
CDR-L1(SEQIDNO14、34或61)、CDR-L2(SEQIDNO35)和CDR-L3(SEQIDNO36)；或
(b)CDR-H1(SEQIDNO37)、CDR-H2(SEQIDNO18、38或62)和CDR-H3(SEQIDNO39)，
CDR-L1(SEQIDNO40)、CDR-L2(SEQIDNO41)和CDR-L3(SEQIDNO42)。


4.权利要求2-3中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体是包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)的抗体，所述重链可变区和轻链可变区包含：
a)mu317(分别为SEQIDNO:4和6)；
b)mu326(分别为SEQIDNO:8和10)；
c)317-4B6(分别为SEQIDNO:24和26)；
d)326-4A3(分别为SEQIDNO:28和30)；
e)317-4B2(分别为SEQIDNO:43和44)；
f)317-4B5(分别为SEQIDNO:45和46)；
g)317-1(分别为SEQIDNO:48和50)；
h)326-3B1(分别为SEQIDNO:51和52)；
i)326-3GI(分别为SEQIDNO:53和54)；
j)326-1(分别为SEQIDNO:56和58)；
k)317-3A1(分别为SEQIDNO:64和26)；
l)317-3C1(分别为SEQIDNO:65和26)；
m)317-3E1(分别为SEQIDNO:66和26)；
n)317-3F1(分别为SEQIDNO:67和26)；
o)317-3G1(分别为SEQIDNO:68和26)；
p)317-3H1(分别为SEQIDNO:69和26)；
q)317-311(分别为SEQIDNO:70和26)；
r)317-4B1(分别为SEQIDNO:71和26)；
s)317-4B3(分别为SEQIDNO:72和26)；
t)317-4B4(分别为SEQIDNO:73和26)；
u)317-4A2(分别为SEQIDNO:74和26)；
v)326-3A1(分别为SEQIDNO:75和30)；
w)326-3C1(分别为SEQIDNO:76和30)；
x)326-3D1(分别为SEQIDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪来，李康，戚秦州，胡辉仙，吴忠，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB