作为HPK1降解剂的基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其用途制造技术

技术编号：41382683 阅读：8 留言：0更新日期：2024-05-20 10:23

本文披露了通过使HPK1抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合而形成的新型基于吡咯并[2,3‑b]吡嗪的双功能化合物及其制备方法和用途，这些双功能化合物的功能是将靶蛋白募集到E3泛素连接酶以进行降解。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本披露提供了基于吡咯并[2,3-b]吡嗪的双功能化合物及其组合物和使用方法。本文披露的化合物具有降解造血祖细胞激酶1(hpk1)蛋白的活性，因此降低或抑制hpk1的功能。披露的化合物可用于治疗各种hpk1介导的疾病，包括癌症。

技术介绍

1、hpk1调节各种免疫细胞的多种功能，并且已经证明其激酶活性在t细胞受体(tcr)[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、b细胞受体(bcr)[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]、转化生长因子受体(tgf-βr)[wang,w.等人,j biol chem[生物化学杂志],1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人,j biol chem[生物化学杂志],1999.274(19):第13133-8页]、以及gs偶联的pge2受体(ep2和ep4)[ikegami,r.等人,j immunol[免疫学杂志],2001.166(7):第4689-96页]激活时被诱导。hpk1的过表达以激酶依赖性方式抑制tcr诱导的ap-1依赖性基因转录的激活，这表明hpk1是抑制erk mapk途径所必需的[liou,j.等人,immunity[免疫],2000.12(4):第399-408页]，并且这种阻断被认为是负向调节tcr诱导的il-2基因转录的抑制机制[sawasdikosol,s.,等人,immunol res[免疫学研究],2012.54:第262-5页]。

3、据信，hpk1通过在ser376磷酸化含有sh2结构域的76kda的白细胞蛋白(slp76)来负调节t细胞激活，导致14-3-3蛋白的募集，从而导致slp76的蛋白水解降解[shui,j-w.,等人,nat immunol[自然免疫学],2007.8(1):第84-91页]。除了激酶活性之外，hpk1蛋白还可能具有支架功能。例如，hpk1可能与脱粒促进衔接蛋白(adap)竞争与slp76结合，抑制t细胞粘附[patzak,i.m.,等人,eur jimmunol[欧洲免疫学杂志],2010.40(11):第3220-5页]。降解hpk1蛋白可能达到阻碍hpk1的激酶和支架功能以增强t细胞活性的目的。此外，蛋白质降解方式有望克服由于基因突变和/或过度表达而产生的潜在耐药性。

4、蛋白水解靶向嵌合体(protac)是一种通过小分子选择性敲低靶标蛋白的新型策略(sakamoto km等人,proc natl acad sci[美国国家科学院院报]2001,98:第8554-9页；sakamoto k.m.等人,methods enzymol.[酶学方法]2005；399:第833-47页)。protac利用泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解(zhou p.等人,mol cell.[分子细胞]2000；6(3):第751-6页；neklesa t.k.等人,pharmacol ther.[药理学与治疗学]2017；174:138-144；lu m.等人,eur j med chem.[欧洲药物化学杂志]2018；146:第251-9页)。

5、wo 2020227325披露了作为hpk1降解剂的几个系列的二价化合物。然而，需要提供新的hpk1蛋白降解剂来治疗hpk1介导的疾病，特别是癌症。

技术实现思路

1、本专利技术的一个目的是通过使hpk1抑制剂与e3连接酶配体缀合来提供一系列蛋白水解靶向嵌合体(protac)化合物，以及提供其制备方法和用途，这些化合物的功能是将靶向的蛋白质募集至e3泛素连接酶以进行降解。特别地，本披露提供了具有式(i)的protac化合物。

2、方面1.一种具有式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，

5、其中

6、z选自n或crza；

7、rza选自氢、-c1-8烷基、环烷基；

8、r1和r2各自独立地是氢、氘、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基r1a取代；或

9、r1和r2与它们所附接的原子一起形成3至12元环，所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个另外的杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个取代基r1b取代；

10、r1a和r1b各自独立地是-d(氘)、卤素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-cn、-no2、-or1c、-so2r1c、-so2nr1cr1d、-cor1c、-co2r1c、-conr1cr1d、-c(＝nr1c)nr1dr1e、-nr1cr1d、-nr1ccor1d、-nr1cconr1dr1e、-nr1cco2r1c、-nr1csonr1dr1e、-nr1cso2nr1dr1e、或-nr1cso2r1d，所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每个任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、-c1-8烷基、-or1f、-nr1fr1g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

11、r1c、r1d、r1e、r1f、和r1g各自独立地是氢、-c1-8烷基、c1-8烷氧基-c1-8烷基-、-c2-8烯基、-c2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；

12、n1是0、1、2、3或本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种具有式(I)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

4.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

5.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

6.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

7.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-CN、-NO2、-OR8a、-SO2R8a、-COR8a、-CO2R8a、-CONR8aR8b、-C(＝NR8a)NR8bR8c、-NR8aR8b、-NR8aCOR8b、-NR8aCONR8bR8

8.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或-CN。

9.根据权利要求2所述的化合物，其中R8是氢、-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中该部分是

11.根据权利要求10所述的化合物，其中L1是单键、-O-、-SO2-、-C(O)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(C3H7)-、*L1-O-CH2-**L1、*L1-O-C2H4-**L1、*L1-O-C3H6-**L1、*L1-O-C4H8-**L1、*L1-CH2-O-**L1、*L1-C2H4-O-**L1、*L1-C3H6-O-**L1、*L1-C4H8-O-**L1、*L1-SO2-CH2-**L1、*L1-SO2-C2H4-**L1、*L1-SO2-C3H6-**L1、*L1-SO2-C4H8-**L1、*L1-CH2-SO2-**L1、*L1-C2H4-SO2-**L1、*L1-C3H6-SO2-**L1、*L1-C4H8-SO2-**L1、*L1-C(O)-CH2-**L1、*L1-C(O)-C2H4-**L1、*L1-C(O)-C3H6-**L1、*L1-C(O)-C4H8-**L1、*L1-CH2-C(O)-**L1、*L1-C2H4-C(O)-**L1、*L1-C3H6-C(O)-**L1、*L1-C4H8-C(O)-**L1、*L1-NH-CH2-**L1、*L1-NH-C2H4-**L1、*L1-NH-C3H6-**L1、*L1-NH-C4H8-**L1、*L1-CH2-NH-**L1、*L1-C2H4-NH-**L1、*L1-C3H6-NH-**L1、*L1-C4H8-NH-**L1、*L1-NHC(O)-**L1、*L1-C(O)NH-**L1、*L1-N(CH3)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(CH3)-**L1、*L1-N(C2H5)C(O)-**L1、*L1-C(O)N(C2H5)-**L1、*L...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种具有式(i)的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中该降解决定子部分选自：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

4.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

5.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

6.根据权利要求2所述的化合物，其中降解决定子部分选自

7.根据权利要求2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、-cn、-no2、-or8a、-so2r8a、-cor8a、-co2r8a、-conr8ar8b、-c(＝nr8a)nr8br8c、-nr8ar8b、-nr8acor8b、-nr8aconr8br8c、-nr8aco2r8b、-nr8asonr8br8c、-nr8aso2nr8br8c、或-nr8aso2r8b，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基中的每个任选地被以下取代：-f、-cl、-br、-i、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；并且

8.根据权利要求2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或-cn。

9.根据权利要求2所述的化合物，其中r8是氢、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中该部分是

11.根据权利要求10所述的化合物，其中l1是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l1-o-ch2-**l1、*l1-o-c2h4-**l1、*l1-o-c3h6-**l1、*l1-o-c4h8-**l1、*l1-ch2-o-**l1、*l1-c2h4-o-**l1、*l1-c3h6-o-**l1、*l1-c4h8-o-**l1、*l1-so2-ch2-**l1、*l1-so2-c2h4-**l1、*l1-so2-c3h6-**l1、*l1-so2-c4h8-**l1、*l1-ch2-so2-**l1、*l1-c2h4-so2-**l1、*l1-c3h6-so2-**l1、*l1-c4h8-so2-**l1、*l1-c(o)-ch2-**l1、*l1-c(o)-c2h4-**l1、*l1-c(o)-c3h6-**l1、*l1-c(o)-c4h8-**l1、*l1-ch2-c(o)-**l1、*l1-c2h4-c(o)-**l1、*l1-c3h6-c(o)-**l1、*l1-c4h8-c(o)-**l1、*l1-nh-ch2-**l1、*l1-nh-c2h4-**l1、*l1-nh-c3h6-**l1、*l1-nh-c4h8-**l1、*l1-ch2-nh-**l1、*l1-c2h4-nh-**l1、*l1-c3h6-nh-**l1、*l1-c4h8-nh-**l1、*l1-nhc(o)-**l1、*l1-c(o)nh-**l1、*l1-n(ch3)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(ch3)-**l1、*l1-n(c2h5)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(c2h5)-**l1、*l1-n(c3h7)c(o)-**l1、*l1-c(o)n(c3h7)-**l1、*l1-nhc(o)ch2-**l1、*l1-nhc(o)c2h4-**l1、*l1-nhc(o)c3h6-**l1、*l1-nhc(o)c4h8-**l1、*l1-c(o)nhch2-**l1、*l1-c(o)nhc2h4-**l1、*l1-c(o)nhc3h6-**l1、*l1-c(o)nhc4h8-**l1、*l1-ch2nhc(o)-**l1、*l1-c2h4nhc(o)-**l1、*l1-c3h6nhc(o)-**l1、*l1-c4h8nhc(o)-**l1、*l1-ch2c(o)nh-**l1、*l1-c2h4c(o)nh-**l1、*l1-c3h6c(o)nh-**l1、*l1-c4h8c(o)nh-**l1、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(ch2)2-、-[o(ch2)2]2-、-[o(ch2)2]3-、-[o(ch2)2]4-或-[o(ch2)2]5-。

12.根据权利要求10所述的化合物，其中l1是*l1-ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2ch2ch2-c(o)-**l1、*l1-ch2-nh-**l1、*l1-ch2ch2-nh-**l1、*l1-ch2ch2ch2-nh-**l1、*l1-ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2ch2ch2nhc(o)-**l1、*l1-ch2c(o)nh-**l1、*l1-ch2ch2c(o)nh-**l1、*l1-ch2ch2ch2c(o)nh-**l1、-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-。

13.根据权利要求10所述的化合物，其中l2是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l2-o-ch2-**l2、*l2-o-c2h4-**l2、*l2-o-c3h6-**l2、*l2-o-c4h8-**l2、*l2-ch2-o-**l2、*l2-c2h4-o-**l2、*l2-c3h6-o-**l2、*l2-c4h8-o-**l2、*l2-so2-ch2-**l2、*l2-so2-c2h4-**l2、*l2-so2-c3h6-**l2、*l2-so2-c4h8-**l2、*l2-ch2-so2-**l2、*l2-c2h4-so2-**l2、*l2-c3h6-so2-**l2、*l2-c4h8-so2-**l2、*l2-c(o)-ch2-**l2、*l2-c(o)-c2h4-**l2、*l2-c(o)-c3h6-**l2、*l2-c(o)-c4h8-**l2、*l2-ch2-c(o)-**l2、*l2-c2h4-c(o)-**l2、*l2-c3h6-c(o)-**l2、*l2-c4h8-c(o)-**l2、*l2-nh-ch2-**l2、*l2-nh-c2h4-**l2、*l2-nh-c3h6-**l2、*l2-nh-c4h8-**l2、*l2-ch2-nh-**l2、*l2-c2h4-nh-**l2、*l2-c3h6-nh-**l2、*l2-c4h8-nh-**l2、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-n(ch3)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(ch3)-**l2、*l2-n(c2h5)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(c2h5)-**l2、*l2-n(c3h7)c(o)-**l2、*l2-c(o)n(c3h7)-**l2、*l2-nhc(o)ch2-**l2、*l2-nhc(o)c2h4-**l2、*l2-nhc(o)c3h6-**l2、*l2-nhc(o)c4h8-**l2、*l2-c(o)nhch2-**l2、*l2-c(o)nhc2h4-**l2、*l2-c(o)nhc3h6-**l2、*l2-c(o)nhc4h8-**l2、*l2-ch2nhc(o)-**l2、*l2-c2h4nhc(o)-**l2、*l2-c3h6nhc(o)-**l2、*l2-c4h8nhc(o)-**l2、*l2-ch2c(o)nh-**l2、*l2-c2h4c(o)nh-**l2、*l2-c3h6c(o)nh-**l2、*l2-c4h8c(o)nh-**l2、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(ch2)2-、-[o(ch2)2]2-、-[o(ch2)2]3-、-[o(ch2)2]4-或-[o(ch2)2]5-。

14.根据权利要求10所述的化合物，其中l2是单键、-c(o)-、-nh-、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-nh-ch2-**l2、*l2-nh-ch2ch2-**l2、*l2-nh-ch2ch2ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2ch2-**l2、*l2-c(o)-ch2ch2ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2ch2-**l2、*l2-nhc(o)ch2ch2ch2-**l2、*l2-c(o)nhch2-**l2、*l2-c(o)nhch2ch2-**l2、或*l2-c(o)nhch2ch2ch2-**l2。

15.根据权利要求10所述的化合物，其中l3是单键、-o-、-so2-、-c(o)-、-nh-、-n(ch3)-、-n(c2h5)-、-n(c3h7)-、*l3-o-ch2-**l3、*l3-o-c2h4-**l3、*l3-o-c3h6-**l3、*l3-o-c4h8-**l3、*l3-ch2-o-**l3、*l3-c2h4-o-**l3、*l3-c3h6-o-**l3、*l3-c4h8-o-**l3、*l3-so2-ch2-**l3、*l3-so2-c2h4-**l3、*l3-so2-c3h6-**l3、*l3-so2-c4h8-**l3、*l3-ch2-so2-**l3、*l3-c2h4-so2-**l3、*l3-c3h6-so2-**l3、*l3-c4h8-so2-**l3、*l3-c(o)-ch2-**l3、*l3-c(o)-c2h4-**l3、*l3-c(o)-c3h6-**l3、*l3-c(o)-c4h8-**l3、*l3-ch2-c(o)-**l3、*l3-c2h4-c(o)-**l3、*l3-c3h6-c(o)-**l3、*l3-c4h8-c(o)-**l3、*l3-nh-ch2-**l3、*l3-nh-c2h4-**l3、*l3-nh-c3h6-**l3、*l3-nh-c4h8-**l3、*l3-ch2-nh-**l3、*l3-c2h4-nh-**l3、*l3-c3h6-nh-**l3、*l3-c4h8-nh-**l3、*l3-nhc(o)-**l3、*l3-c(o)nh-**l3、*l3-n(ch3)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(ch3)-**l3、*l3-n(c2h5)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(c2h5)-**l3、*l3-n(c3h7)c(o)-**l3、*l3-c(o)n(c3h7)-**l3、*l3-nhc(o)ch2-**l3、*l3-nhc(o)c2h4-**l3、*l3-nhc(o)c3h6-**l3、*l3-nhc(o)c4h8-**l3、*l3-c(o)nhch2-**l3、*l3-c(o)nhc2h4-**l3、*l3-c(o)nhc3h6-**l3、*l3-c(o)nhc4h8-**l3、*l3-ch2nhc(o)-**l3、*l3-c2h4nhc(o)-**l3、*l3-c3h6nhc(o)-**l3、*l3-c4h8nhc(o)-**l3、*l3-ch2c(o)nh-**l3、*l3-c2h4c(o)nh-**l3、*l3-c3h6c(o)nh-**l3、*l3-c4h8c(o)nh-**l3、-ch2-、-c2h4-、-c3h6-、-c4h8-、-o(c...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐三甲，李菁，王志伟，孙汉资，刘晔，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：

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