MK2抑制剂和其用途制造技术

本申请涉及MK2抑制剂和其用途。本发明专利技术提供化合物、其组合物和其使用方法。

MK2 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
MK2抑制剂和其用途本申请为申请日2014年01月14日，申请号201480004727.5，名称为“MK2抑制剂和其用途”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/794,310号的优先权，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入。
本专利技术涉及适用作MK2激酶的抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已经是广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，因此认为它们是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以根据其磷酸化的底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。有丝分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAPK2或MK2)介导多个p38MAPK相关性细胞反应。MK2为生产如肿瘤坏死因子α(TNFa)、白介素6(IL-6)和干扰素γ(IFNg)的细胞激素的重要细胞内调控因子，所述细胞激素涉及许多急性和慢性发炎性疾病，例如类风湿性关节炎和发炎性肠病。MK2存在于非刺激细胞的细胞核中且当刺激时，其易位到细胞质且使马铃薯球蛋白和HSP27磷酸化和活化。MK2也与心力衰竭、脑缺血性损伤、应激抗性的调节和正交TNF的生产有关。(参见迪克(Deak)等人,欧洲分子生物学学会(EMBO.)17:4426-4441(1998)；史(Shi)等人,生物化学(Biol.Chem.)383:1519-1536(2002)；斯塔克拉瓦拉(Staklatvala),药理学当前观点(Curr.Opin.)4:372-377(2004)，和白户(Shiroto)等人,分子和细胞心脏病学杂志(J.Mol.Cardiol.)38:93-97(2005))。许多疾病与通过如上文所述的蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自身免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
技术实现思路
现在已发现本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物作为MK2的抑制剂有效。此类化合物具有通式I、II、II-e、III、III-d、IV、IV-b、V和VI：或其药学上可接受的盐，其中关于上式的环A、环B、环B'、环C、环C'、环C”、环D、环E、环F、环F'、环G、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Y1、Y2、T和q中的每一者如在本文中的实施例中所定义和描述。在某些实施例中，R1为弹头基团。本专利技术的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗多种与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞反应相关的疾病、病症或病状。所述疾病、病症或病状包括本文中所述的疾病、病症或病状。由本专利技术所提供的化合物也适用于研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由所述激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评估新激酶抑制剂。附图说明图1.经由质量修饰分析的共价修饰评估。图2.图A展示来自未经处理的MK2蛋白质的胰蛋白酶消化物的肽指纹图谱，并且图B展示化合物II-20处理的MK2的酶解图谱。图3.图A展示未经修饰的含有CYS140的肽(经乙酰胺烷基化)的MS/MS。图B展示经化合物II-20修饰的肽的MS/MS。具体实施方式1.本专利技术化合物的一般描述：在某些实施例中，本专利技术提供MK2和其结合物的不可逆抑制剂。在一些实施例中，此类化合物包括本文所述的式的那些，或其药学上可接受的盐，其中每一变量如本文中所定义和描述。2.化合物和定义：本专利技术化合物包括在上文中一般描述，且通过本文所公开的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文中所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册(HandbookofChemistryandPhysics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(ThomasSorrell),大学科学书籍(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito):1999和“马奇高等有机化学(March'sAdvancedOrganicChemistry)”,第5版,编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons),纽约(NewYork):2001中，这些文献的全部内容特此以引用的方式并入。如本文所用的术语“脂族基(aliphatic/aliphaticgroup)”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、经取代或未经取代烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(在本文中也被称作“碳环”、“碳环基”、“环脂族基”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单一附接点。除非另外规定，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，并且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“碳环基”(或“环脂族基”或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳族的单环C3-C8烃，其与分子的其余部分具有单一附接点。合适的脂族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。如本文中所用，术语“桥接双环”是指具有至少一个桥键的任何双环系统，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”是多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”是键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥接双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥接双环基团在所属领域中是众所周知的并且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处附接到分子的其余部分。除非另外规定，否则桥接双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥接双环基团的任何可取代氮为任选经取代的。示例性桥接双环包括：术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，/n

【技术特征摘要】
20130315 US 61/794,3101.一种式I化合物，



或其药学上可接受的盐，其中：
环A为选自以下各者的任选经取代基团：或3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环、任选地经桥接的7-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环；
Y1为CR2或N；
Y2为CR'或N；
每一R'独立地为氢、卤基或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R1为弹头基团；
q为0-6；
每一R2独立地为-R、卤素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；
每一R独立地为氢或选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；或
同一氮上的两个R基团与其所连接的氮原子结合在一起以形成具有0-2个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环，或具有0-4个额外的独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂芳基环；
R3为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R4为选自以下各者的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、3-8元饱和或部分不饱和碳环、具有1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·戴维·亚历山大，约瑟夫·约翰·麦克唐纳，易科·尼，德强·牛，拉塞尔·C·彼得，乔立新，尤斯温德·辛格，汪涛，朱振东，
申请(专利权)人：西建卡尔有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US