【技术实现步骤摘要】
哌柏西利的杂质及其制备方法
本专利技术属于化学制药
，具体涉及两种哌柏西利杂质的结构及其制备方法。
技术介绍
哌柏西利为辉瑞公司研发的全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，用于治疗一线联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后女性，激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)局部晚期或转移性的乳腺癌。2013年美国食品与药品管理局(FDA)核准哌柏西利为治疗晚期乳腺癌的突破性新药，2018年7月31日获得中国国家药品监督管理局批准。哌柏西利的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：辉瑞公司的专利CN101001857B与专利CN101511829A报道了哌柏西利的两条合成路线，路线中均用到物料4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，CN101511829A报道了该物料的合成方法，具体如下：本申请人经过详细调研，国内大部分生产厂家均采用以上路线生产该物料。以该路线合成的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯会产生杂质1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪与5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-胺，在后续延伸工艺中容易产生基因毒性杂质。遗传毒性(Genotoxcity)是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。基因毒性杂质(或遗传毒性杂质GenotoxicImpurities，GTIs)是指能引起遗传毒...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ化合物，/n
【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物，
其中R为氨基或硝基。
2.一种权利要求1所述式Ⅰ化合物的合成方法，路线如下:
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体1的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体3的合成方法，反应方程式如下：
优选地，中间体2的合成方法，反应方程式如下：
优选地，式Ⅰ的合成方法，反应方程式如下：
其中R为氨基或硝基。
3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，
步骤1为：将1-叔丁氧羰基哌嗪、有机溶剂1及有机碱试剂加入反应器中，搅拌，加入6-溴-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)酮，氮气保护下TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体1；
和/或，步骤2为：将中间体1、丁基乙烯基醚、二异丙基乙胺与有机溶剂2加入反应器中，氮气置换后加入催化剂，再次氮气置换后升温，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体2；
和/或，步骤3为：将中间体2、有机溶剂3、水加入反应器中升温，加入甲基磺酸，TLC检测直至反应完全，后处理得到中间体3；
和/或，步骤4为：将中间体3、无水氯化锂、2-硝基-4-溴-吡啶、三乙胺与有机溶剂4加入反应器内，升温反应，TLC检测直至反应完全，后处理得到R为硝基的化合物A。
4.如权利要求3所述式Ⅰ化合物的合成方法，其特征在于，
步骤1中：
所述有机溶剂1选自甲苯、四氢呋喃，优选甲苯；
和/或，所述有机碱试剂选自双三甲基硅基胺基锂、环己基氯化镁、异丙基氯化镁；
和/或，所述搅拌时间为0.5～2h；
和/或，所述反应温度为10～30℃，优选为25℃；
和/或，步骤2中：
所述有机溶剂2选自正丁醇、DMF、DMSO；
和/或，所述催化剂为醋酸钯与双(2-二苯基磷苯基)醚配体；
和/或，所述反应温度为80～100℃，优选为95℃；
和/或，步骤3中：
所述有机溶剂3选自丙酮、四氢呋喃，优选丙酮；
和/或，所述甲基磺酸的量为4～6eq；
和/或，所述反应温度为40～60℃，优选为50℃；和/或，步骤4中：
所述有机溶剂4选自DMF、DMSO；
和/或，所述无水氯化锂的量为1...
【专利技术属性】
技术研发人员：管西涛，蔡鸿飞，蔡群芳，金远锋，贾旗华，冯丹，
申请(专利权)人：杭州青玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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