GPR6的四氢吡啶并吡嗪调节剂制造技术

公开了一种如说明书中所述的式1化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备所述式1化合物的材料和方法，涉及含有所述式1化合物的药物组合物，并且涉及所述式1化合物用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。

Tetrahydropyridine pyrazine regulator of GPR6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPR6的四氢吡啶并吡嗪调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月15日提交的美国临时申请62/520,430、2017年11月28日提交的美国临时申请62/591,247、2018年3月29日提交的美国临时申请62/649,856以及2018年5月16日提交的美国临时申请62/672,261的权益，所述临时申请各自特此以引用的方式整体并入。专利
本专利技术涉及为G蛋白偶联受体6(GPR6)的调节剂的四氢吡啶并吡嗪衍生物，涉及含有所述四氢吡啶并吡嗪衍生物的药物组合物，并且涉及所述四氢吡啶并吡嗪衍生物用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。专利技术背景GPR6是跨膜受体的G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。GPR6通过G蛋白(Gs)途径发出信号。它在中枢神经系统(CNS)中、特别是在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中高度表达，并且在周围组织中表现出最少表达。多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标位于纹状体苍白球(间接)和纹状体黑质(直接)输出途径的MSN中。直接输出途径的MSN表达D1多巴胺受体，而间接途径中的MSN表达D2受体。GPR6在纹状体的表达D2受体的MSN中富集，其中GPR6活性增加细胞内第二信使cAMP的水平，其在功能上与D2受体信号传导相反。Gs偶联的GPR6的拮抗作用或反向激动作用降低MSN中的cAMP，并且因此提供多巴胺介导的D2受体活化的功能性替代物。公布的国际专利申请WO2015/095728A1(其特此以引用的方式整体并入)描述了许多四氢吡啶并吡嗪衍生物，所述四氢吡啶并吡嗪衍生物是GPR6的调节剂。这些化合物包括(S)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙-1-酮(“化合物A”)。尽管化合物A是GPR6的潜在有效调节剂，但它相对于抑制hERG(人类ether-a-go-go相关基因)活性具有次优的安全界限。参见例如，X.Yao等人,BritishJournalofPharmacology(2008)154:1446-56。hERG的抑制是与潜在QT间期延长和心律失常相关的一种因素。
技术实现思路
本专利技术提供了一种四氢吡啶并吡嗪衍生物和含有所述四氢吡啶并吡嗪衍生物的药物组合物。四氢吡啶并吡嗪衍生物是GPR6的调节剂，并且可用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患，包括诸如帕金森病的神经系统病症。本专利技术的一方面提供了一种式1化合物：或其药学上可接受的盐。式1描绘化合物(R)-1-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-((四氢呋喃-3-基)氨基)-7,8-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-6(5H)-基)乙-1-酮。在某些实施方案中，式1的化合物或药学上可接受的盐具有等于或大于20％对映体过量(ee)、40％ee、60％ee、80％ee、90％ee、98％ee、99％ee或100％ee的对映体纯度。在某些实施方案中，所述化合物以游离形式存在。本专利技术的另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式1化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一方面提供了一种包含如本文所述的式1化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物用作药物。在某些实施方案中，所述药物组合物用于治疗帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。在某些实施方案中，所述药物组合物还包含金刚烷胺。本专利技术的另一方面提供了所述药物组合物，其用作与GPR6相关的疾病、病症或疾患的治疗。本文所述的本专利技术的各种实施方案提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式1化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述药物组合物用作药物。在某些实施方案中，所述药物组合物的用途是治疗选自由以下组成的组的疾病、病症或疾患：帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。本专利技术的另一方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗与GPR6相关的疾病、病症或疾患的药物的用途。在某些实施方案中，所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。本专利技术的另一方面提供了一种治疗与GPR6相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的式1化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述式1化合物或其药学上可接受的盐经口施用。本专利技术的另一方面提供了一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。在某些实施方案中，在本文所述的方法中施用的式1化合物或其药学上可接受的盐以选自约0.1mg/kg至约1.0mg/kg或约0.5mg/kg至约5.0mg/kg的范围的剂量施用。在某些实施方案中，所述化合物或药学上可接受的盐以约40mg/kg至约60mg/kg范围内的剂量施用。在某些实施方案中，在本文所述的方法中施用的式1化合物或其药学上可接受的盐以选自由以下组成的组中的范围的剂量施用：约5mg/kg至约15mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约15mg/kg至约25mg/kg、约20至约30mg/kg、约25mg/kg至约35mg/kg、约30mg/kg至约40mg/kg、约35mg/kg至约45mg/kg以及约45mg/kg至约55mg/kg。在某些实施方案中，所述剂量在选自由以下组成的组的范围内：约30mg/kg至约40mg/kg、约35mg/kg至约45mg/kg、约40mg/kg至约50mg/kg、约45mg/kg至约55mg/kg、约50mg/kg至约60mg/kg、约55mg/kg至约65mg/kg以及约60mg/kg至约70mg/kg。在某些实施方案中，所述剂量可以是约50mg/kg。在某些实施方案中，所述剂量大于约1mg/kg。在某些实施方案中，所述剂量是约1mg/kg。在某些实施方案中，所述剂量在选自由以下组成的组的范围内：约50mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约150mg/kg、约150mg/kg至约200mg/kg、约200mg/kg至约250mg/kg、约250mg/kg至约350mg/kg、约300mg/kg至约350mg/kg、约350mg/kg至约400mg/kg、约400mg/kg至约450mg/kg、约450mg/kg至约500mg/g。在某些实施方案中，所述剂量是约500mg/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170615 US 62/520,430;20171128 US 62/591,247;20181.一种式1化合物，



或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于20％对映体过量(ee)的对映体纯度。


3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于40％ee的对映体纯度。


4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于60％ee的对映体纯度。


5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于80％ee的对映体纯度。


6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于90％ee的对映体纯度。


7.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于98％ee的对映体纯度。


8.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于或大于99％ee的对映体纯度。


9.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其具有等于100％ee的对映体纯度。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物以游离形式存在。


11.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(a)如权利要求1至10中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐；以及
(b)药学上可接受的赋形剂。


12.如权利要求11所定义的药物组合物，所述药物组合物用作药物。


13.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗选自由以下组成的组的疾病、病症或疾患：帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。


14.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括：
(a)向所述受试者施用权利要求1-10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组的至少一种：帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、躁郁症、癫痫、阿尔茨海默病、焦虑症以及抑郁症。


16.根据如权利要求14或权利要求15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以约40mg/kg与约60mg/kg之间的剂量施用。


17.根据权利要求14或权利要求15中任一项所述的方法，其中所述化合物或药学上可接受的盐以选自由以下组成的组的范围内的剂量施用：约30mg/kg至约40mg/kg、约35mg/kg至约45mg/kg、约40mg/kg至约50mg/kg、约45mg/kg至约55mg/kg、约50mg/kg至约60mg/kg、约55mg/kg至约65mg/kg以及约60mg/kg至约70mg/kg。


18.根据权利要求14或权利要求15中任一项所述的方法，其中所述化合物或药学上可接受的盐以约50mg/kg的剂量施用。


19.根据权利要求14所述的方法，其中所述施用步骤以口服方式发生。


20.一种组合疗法，所述组合疗法包含如权利要求11所定义的药物组合物和至少一种另外的药理学活性剂。


21.根据权利要求20所述的组合疗法，其中所述另外的药理学活性剂选自由以下组成的组：左旋多巴、DOPA脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂、抗胆碱能药、B选择性单胺氧化酶抑制剂以及儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。


22.根据权利要求21所述的组合疗法，其中所述另外的药理学活性剂是金刚烷胺。


23.根据权利要求21所述的组合疗法，其中所述另外的药理学活性剂是左旋多巴与DOPA脱羧酶抑制剂的组合。


24.根据权利要求21所述的组合疗法，其中所述另外的药理学活性剂选自由以下组成的组：卡比多巴；苄丝肼；甲基多巴；α-二氟甲基-DOPA；3',4',5,7-四羟基-8-甲氧基异黄酮；盐酸阿扑吗啡；溴隐亭；罗替戈汀；普拉克索；罗匹尼罗；苯海索；甲磺酰苯扎托品；沙芬酰胺；司来吉兰；雷沙吉兰；恩他卡朋；以及托卡朋。


25.如权利要求21所述的组合疗法，其中所述另外的药理学活性剂选自由以下组成的组：β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇抗炎药(NSAID)。


26.如权利要求25所述的组合疗法，其中所述非类固醇抗炎药(NSAID)选自由以下组成的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·W·布朗，S·希驰库克，M·霍普金斯，菊地正太，H·蒙恩斯城，H·雷查德，K·施莱克尔，孙会凯，T·麦克林，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP