光动力治疗化合物和光动力治疗方法技术

本发明专利技术提供光动力治疗化合物和光动力治疗方法。光动力治疗化合物可以被长波长光激活。利用长波长光的光激活可以允许改进的组织穿透。化合物选自式(i)的化合物、或其药学可接受的盐：式(i)，其中PDC是光动力核，且其中R1、R2、R3、和R4是H、苯基、吡啶‑4‑基、甲基吡啶鎓、N‑甲基吡啶鎓‑3‑基；2‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、3‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、4‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑4‑基、2‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基、3‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基、或4‑苯基‑N‑甲基吡啶鎓‑3‑基；且其中R1、R2、R3和R4中的任一个或多个可以任选被取代。

Photodynamic compounds and photodynamic therapy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光动力治疗化合物和光动力治疗方法
本专利技术涉及治疗化合物和治疗方法。更具体地，本专利技术涉及用于治疗癌症、疾病、病症或病况的光动力治疗化合物和光动力学方法。
技术介绍
光动力疗法(PDT)涉及全身或局部给药光敏剂(PS)，然后用可见光照射(HuangZetal.,Technol.CancerRes.Treatment,2008,7:309-320)。PS吸收光，并在氧气存在下传递能量，产生可用于治疗癌细胞和其他疾病的细胞毒性氧物种。与化学疗法和放射疗法不同，PDT涉及两种药剂的组合：光和PS。与常规化疗和放疗相比，PDT具有毒性较小的优点。PS的功效涉及两个关键要素：1)光的波长；2)对靶标的特异性。目前，市场上的光敏剂具有高达750nm的吸收波长(CastanoAPetal.、PhotodiagnosisPhotodyn.Ther.20041：279-93)。另外，它们的应用仅限于人体表面，例如仅可用于治疗皮肤附近的癌症、例如皮肤癌和肺癌等。此外，尚未良好地解决与PS治疗癌细胞的特异性相关的问题。其结果是，患者必须在治疗后相当的时间内避免太阳光。为了推进常见癌症类型的治疗，需要新一代PS，其具有长波长激活和对特定癌症中涉及的特定蛋白质靶标的选择性。最近已经开发提供长波长激活高达700至800nm的PS，以实现改善的组织穿透、最小的暗毒性但高的光细胞毒性、水溶性和从身体快速清除的特性(CastanoAPetal.,PhotodiagnosisPhotodyn.Ther.20041：279-93；CaetanoAPetalPhotodiagn.Photodyn.Ther.2005,2：91)。迄今为止，PS对癌细胞的特异性仍未得到解决。在人类癌症中确定的共同靶标之一是致癌Ras蛋白(Fernandez-MedardeA.SantosE.,Geneand癌症,2(3)344,2011)。小GTP酶的Ras超家族的成员调节许多细胞功能，包括控制蛋白质转运、细胞骨架调节和细胞生长(McCormickF.&WittinghoferA.,Curr.Opin.Biotech.1996,7:449)。Ras蛋白激活几种信号转导通路，并且在许多人类癌症的约30％中检测到Ras蛋白的致癌突变体(BarbacidM,Annu.Rev.Biochem.1987,56:779)。Raf-1是Ras的直接下游靶标之一，促进MAP激酶(丝裂原活化蛋白激酶)途径的Ras依赖性激活，这会触发细胞生长和分化。Ras与Raf的相互作用由Ras的两个结构域介导，包括Ras的N-末端中的Ras结合结构域，其直接结合于Ras的GTP(鸟苷三磷酸)结合形式(BarbacidM,Annu.Rev.Biochem.1987,56:779)。Ras在其GDP(鸟苷二磷酸)结合形式、或“关闭”状态下不与Ras结合。致癌Ras仅以活性形式存在，导致Ras介导的信号转导事件的组成型激活，并促进人类肿瘤的异常生长。Ras-Raf相互作用的拮抗剂有可能抑制Ras刺激的信号转导通路。为了阻断Ras-Raf相互作用而进行的以Ras蛋白为靶标的抑制剂的开发已对于药物发现提出了重大挑战。至少部分是因为Raf的Ras结合结构域(RBD)与Ras蛋白的较不确定的表面区域结合(开关I：残基30-40)。传统上，以Ras为靶标的蛋白的药物开发集中在用于防止活化的Ras到达质膜的药物。这种药物的一个实例是Salirasib。Salirasib是一种法呢基模拟物，其在质膜上与活性Ras竞争结合于癌蛋白的对接蛋白半乳糖凝集素，导致活性细胞质Ras分解。Salirasib在胰腺癌的临床试验中显示出有前景的结果(BakerNMandDerCJ,Nature2013,497:577–578)。虽然在理解Ras-Raf结合和开发破坏Ras-Raf结合的抑制剂方面已取得了重大进展，但目前可获得的Ras-Raf相互作用的最佳抑制剂仅显示出约10-30μM的IC50抑制活性(ShimaFetal.,PNAS,2013,110:8182)。本说明书中对任何现有技术的引用不是也不应被视为承认或以任何形式暗示现有技术形成公知常识的一部分。
技术实现思路
总体而言，本专利技术的实施方案涉及光动力治疗化合物和光动力治疗方法。在广义形式下，本专利技术涉及光动力治疗化合物和光动力治疗癌症、或者相关疾病、病症或病况的方法。光动力治疗化合物可以被长波长光激活。利用长波长光的光激活可以允许改进的组织穿透。在一个方面中，尽管不必是唯一或事实上最广义的方面，但本专利技术在于，一种选自式(i)的化合物中的化合物、或其药学可接受的盐：式(i)其中PDC是光动力核，且其中R1是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基；R2是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基；R3是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基；且R4是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基；且其中R1、R2、R3和R4中的任一个或多个可以任选被取代。在第一方面的一个实施方案中，PDC包含任意适合的在暴露于光时被激活或光化学激发的分子结构或发色团。所述分子结构或发色团可以吸收光，转移能量，并产生可以用于治疗癌细胞或其他疾病的细胞毒性氧物种。所述分子结构或发色团可以包含任意适合的可容纳R1、R2、R3和R4的支架。所述分子结构或发色团可以共价键合于R1、R2、R3和R4中的一个或多个、或每一个。PDC可以包含烃基或杂烃基支架。PDC可以吸收420与520nm之间的可见光。PDC可以包含环状四吡咯。所述环状四吡咯可以包含卟吩、卟啉、二氢卟吩或咕啉。在一个实施方案中，式(i)的化合物的特征可以在于位于620至700nm的吸收带。吸收带可以位于大于620nm。在第一方面的一个特定的实施方案中，PDC包含式(i)的化合物，其中R1、R2、R3和R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种选自式(i)的化合物中的化合物、或其药学可接受的盐：/n式(i)/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161205 AU 2016905000;20170927 AU 20179039241.一种选自式(i)的化合物中的化合物、或其药学可接受的盐：
式(i)



其中PDC是光动力核，且
其中
R1是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基；
R2是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基；
R3是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基；且
R4是H、苯基、吡啶-4-基、甲基吡啶鎓、N-甲基吡啶鎓-3-基；2-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、4-苯基-N-甲基吡啶鎓-4-基、2-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、3-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基、或4-苯基-N-甲基吡啶鎓-3-基；
且
其中R1、R2、R3和R4中的任一个或多个可以任选被取代。


2.权利要求1的化合物，其中PDC包含任意适合的在暴露于光时被激活或光化学激发的分子结构或发色团。


3.权利要求1或2的化合物，其中PDC吸收420与520nm之间的可见光。


4.前述权利要求中任一项的化合物，其中PDC包含环状四吡咯。


5.权利要求4的化合物，其中所述环状四吡咯包含卟吩、卟啉、二氢卟吩或咕啉。


6.前述权利要求中任一项的化合物，其中式(i)的化合物包含620至700nm的吸收带。


7.前述权利要求中任一项的化合物，其中PDC包含式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4包含H；
式(I)





8.式(I)的化合物、或其药学可接受的盐：
式(I)：



其中
R1是H、苯基、4-吡啶、4-甲基吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、2-苯基-4-甲基吡啶鎓、3-苯基-4-甲基吡啶鎓、4-苯基-4-甲基吡啶鎓、2-苯基-3-甲基吡啶鎓、3-苯基-3-甲基吡啶鎓、或4-苯基-3-甲基吡啶鎓；
R2是H、苯基、4-吡啶、4-甲基吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、2-苯基-4-甲基吡啶鎓、3-苯基-4-甲基吡啶鎓、4-苯基-4-甲基吡啶鎓、2-苯基-3-甲基吡啶鎓、3-苯基-3-甲基吡啶鎓、或4-苯基-3-甲基吡啶鎓；
R3是H、苯基、4-吡啶、4-甲基吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、2-苯基-4-甲基吡啶鎓、3-苯基-4-甲基吡啶鎓、4-苯基-4-甲基吡啶鎓、2-苯基-3-甲基吡啶鎓、3-苯基-3-甲基吡啶鎓、或4-苯基-3-甲基吡啶鎓；
R4是H、苯基、4-吡啶、4-甲基吡啶鎓、3-甲基吡啶鎓、2-苯基-4-甲基吡啶鎓、3-苯基-4-甲基吡啶鎓、4-苯基-4-甲基吡啶鎓、2-苯基-3-甲基吡啶鎓、3-苯基-3-甲基吡啶鎓、或4-苯基-3-甲基吡啶鎓；且
其中R1、R2、R3和...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾军，唐新宇，J·T·帕尔默，
申请(专利权)人：光盐生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU