本发明专利技术涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁及其制备方法，属于光动力学疗法领域。现有酞菁类光敏剂水溶性差，肿瘤靶向性弱，不稳定π-π堆积作用限制了其在光动力治疗上的应用。本发明专利技术之聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的简式为：MPEG-PNIPAM-MTAPc，其中MPEG为聚乙二醇单甲醚，PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺，MTAPc为四氨基金属酞菁。本发明专利技术之制备方法：首先，由MPEG-OH与卤代物制备ATRP引发剂MPEG-X；其次，由引发剂引发NIPAM单体发生ATRP聚合得到温敏性两嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X；再次，用MA对其进行端基功能化得到MPEG-PNIPAM-MA-X。最后，将MTAPc键合到MPEG-PNIPAM-X上得到MPEG-PNIPAM-MTAPc。制备的光敏剂水溶性好，肿瘤靶向性强，且在水溶液中不易发生聚集，是一种有发展潜力的酞菁类光敏剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁及其 制备方法，将聚乙二醇单甲醚制备成大分子引发剂，引发N-异丙基丙烯酰胺发生原子转移 自由基聚合，用马来酸酐（M)对其进行端基功能化改性后与四氨基金属酞菁发生酰胺化 反应，最终得到水溶性好，且具有温敏性和肿瘤靶向性的酞菁类光敏剂，属于光动力学疗法
技术介绍
光动力学疗法（Photodynamictherapy,Ρ?Τ)是目前最具发展前景的非侵入性治 疗恶性肿瘤的方法之一。其基本原理是利用肿瘤对光敏剂的选择性摄入和潴留作用，导致 肿瘤组织中光敏剂浓度远大于正常组织，经特定波长的光照射激发，在生物组织中分子氧 的参与下发生光化学反应，产生具有细胞毒性的活性氧（reactiveoxygenspecies,R0S)， 对局部细胞结构产生破坏，从而导致肿瘤细胞的损伤和死亡。 酞菁类光敏剂被认为是目前最具潜力的第二代光敏剂之一。与其他类型的光敏剂 相比，酞菁类光敏剂有如下优点：（1)肿瘤选择性摄取率高，而且易于代谢；(2)在组织穿透 力较强的红光区和近红外区有较强吸收，且单线态氧产率高；（3)对自然光吸收弱，故对皮 肤的光毒性小；(4)化学性质稳定，低毒。因此，酞菁类光敏剂是较为理想的光敏剂。但是， 现有的酞菁类光敏剂水溶性差，靶向性弱，不稳定的堆积作用限制了其在光动力治 疗上的运用。
技术实现思路
为了获得一种水溶性好，肿瘤靶向性强，单线态氧产率高，在生物体内不易聚集， 而且结构明确，性质稳定的酞菁类光敏剂，我们专利技术了一种聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基 丙烯酰胺-四氨基金属酞菁及其制备方法。 本专利技术之聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁，其特征在 于，其简式为：MPEG-PNIPAM-MTAPc，其中：MPEG为聚乙二醇单甲醚，PNIPAM为聚N-异丙基 丙烯酰胺，MTAPc为四氨基金属酞菁； 所述聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的结构式为： 其中，X为Cl或者Br;Μ为Zn2+或者A1 3+;且当Μ为A1 3+时，Μ上还连接有X; m= 23 ~114 ;η= 53 ~150; 所述聚乙二醇单甲醚-聚Ν-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的分子量在 8000-23000 范围内。 本专利技术之聚乙二醇单甲醚-聚Ν-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的制备方 法，是一种原子转移自由基聚合（ATRP)法，其特征在于，首先，聚乙二醇单甲醚（MPEG-0H) 与卤代物进行卤代反应，得到ATRP引发剂MPEG-X;其次，由所述ATRP引发剂MPEG-X引 发Ν-异丙基丙烯酰胺（ΝΙΡΑΜ)单体发生ATRP聚合，得到具有温敏性的两嵌段共聚物 MPEG-PNIPAM-X;再次，用马来酸酐（ΜΑ)对MPEG-PNIPAM-X进行端基功能化改性得到 MPEG-PNIPAM-MA-X;最后，将四氨基金属酞菁（MTAPc)键合到MPEG-PNIPAM-MA-X上得到具 有温度响应性两亲嵌段酞菁光敏剂MPEG-PNIPAM-MTAPc。 本专利技术其技术效果在于： 本专利技术提供的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁是一种 水溶性好，肿瘤靶向性强，单线态氧产率高，在生物体内不易聚集，而且结构明确，性质稳定 的酞菁类光敏剂。由于PNIPAM具有温敏性，且最低临界溶解温度（LCST)大约为32°C，即低 于该温度则溶于水，高于该温度则析出。PNIPAM与MPEG和四氨基金属酞菁结合后仍然具有 温敏性且LCST有所升高。也就是说本专利技术之聚合物产物也具有所述的温敏性，当该光敏剂 注射进入人体后，可以通过肿瘤局部热疗来提高其肿瘤靶向性，即通过控制聚合N-异丙基 丙烯酰胺的数目来调控聚合物的LCST，使LCST高于人体温度而低于局部热疗温度，使光敏 剂更多积累在肿瘤部位，从而达到肿瘤靶向性的目的。 本专利技术提供的聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的制备 方法制备得到的聚合物产物分子量控制在8000-23000,当聚合物产物的分子量低于8000 时相转变温度高于50°C，此温度在瘤体内不易实现；当聚合物产物的分子量高于23000时 相转变温度低于37°C，聚合物产物进入人体后就会发生相转变，失去了改善金属酞菁水溶 性的目的；当聚合物产物的分子量在8000-23000范围内时，不仅可以有效改善金属酞菁的 水溶性，而且其温敏性也赋予此光敏剂以肿瘤靶向性。【附图说明】 图1是本专利技术实施例1制备的聚合物产物MPEG23-PNIPAM53-ZnTAPc的红外光谱图； 图2是本专利技术实施例1制备的聚合物产物MPEG23-PNIPAM53-ZnTAPc在水中的紫 外-可见吸收光谱图；图 3 是本专利技术提供的聚合物产物MPEG23-PNIPAM61-ZnTAPc、MPEG23-PNIPAMS3-ZnTAPc 和MPEG23-PNIPAM96-ZnTAPc的云点图； 图4是本专利技术实施例2制备的聚合物产物MPEG114_PNIPAM15。-AlTAPc的红外光谱 图； 图5是本专利技术实施例2制备的聚合物产物MPEG114_PNIPAM15。-AlTAPc在水中的紫 外-可见吸收光谱图。【具体实施方式】 本专利技术之聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁，其简式为： MPEG-PNIPAM-MTAPc，其中：MPEG为聚乙二醇单甲醚，PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺，MTAPc 为四氨基金属酞菁； 所述聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的结构式为： 其中，X为C1或者Br;M为Zn2+或者A13+;且当Μ为A13+时，Μ上还连接有X;m= 23~114;n= 53~150 ;分子量在8000-23000范围内。 本专利技术之聚乙二醇单甲醚-聚N-异丙基丙烯酰胺-四氨基金属酞菁的制备方法 做具体说明。 首先，聚乙二醇单甲醚（MPEG-0H)与卤代物进行卤代反应，得到ATRP引发剂 MPEG-X;具体过程如下： 将MPEG-0H和三乙胺加入到两口烧瓶中并溶解于干燥的二氯甲烷中，冰水浴中将 溶解在干燥二氯甲烷中的卤代物逐滴加入到反应液中并缓慢搅拌，队保护下室温反应24小 时，反应液用冰乙醚沉降，过滤，粗产物经真空干燥后溶于二氯甲烷，并用去离子水洗涤，有 机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁后浓缩二氯甲烷溶液，产物在冰乙醚中沉降，室温 下真空干燥得到ATRP引发剂MPEG-X;所述卤代物为2-溴异丁酰溴或者α-氯代丙酰氯； 反应式如下： 其次，由所述ATRP引发剂MPEG-X引发N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM)单体发生ATRP 聚合，得到具有温敏性的两嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X;具体过程如下： 在Η管的一侧将ATRP引发剂MPEG-X和NIPAM单体溶于水和DMF的混合溶剂中， 另一侧加入CuCl、三（2-二甲基氨基乙基）胺（Me6TREN)及去离子水，经过三次冷冻-抽真 空-解冻后将催化剂与反应物混合，在氮气保护下室温反应1小时，然后将反应液用四氢呋 喃稀释来终止反应，过碱性三氧化二铝柱除去催化剂，用去离子水透析数日，冷冻干燥得到 具有温敏性的两嵌段共聚物MPEG-PNIPAM-X;反应式如下本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种聚乙二醇单甲醚‑聚N‑异丙基丙烯酰胺‑四氨基金属酞菁，其特征在于，其简式为：MPEG‑PNIPAM‑MTAPc，其中：MPEG为聚乙二醇单甲醚，PNIPAM为聚N‑异丙基丙烯酰胺，MTAPc为四氨基金属酞菁；所述聚乙二醇单甲醚‑聚N‑异丙基丙烯酰胺‑四氨基金属酞菁的结构式为：其中，X为Cl或者Br；M为Zn2+或者Al3+；且当M为Al3+时，M上还连接有X；m＝23～114；n＝53～150；所述聚乙二醇单甲醚‑聚N‑异丙基丙烯酰胺‑四氨基金属酞菁的分子量在8000‑23000范围内。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：段潜，刘永哲，李艳伟，李艳辉，常晶晶，高波，
申请(专利权)人：长春理工大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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