一类含异丙醇胺亚结构的甘草次酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一类含异丙醇胺亚结构的甘草次酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

A kind of piperazine glycyrrhetinic acid containing isopropanolamine substructure and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一类含异丙醇胺亚结构的甘草次酸哌嗪类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，尤其是一种含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
细菌性病害不仅严重的影响着农作物的产量，还威胁着人类的健康。如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、烟草青枯病菌，每年都会给农民造成巨大的经济损失。长期使用传统杀菌剂，如噻菌铜、叶枯唑、中生菌素等，不仅增加了植物病原菌的抗药性，而且对环境和植物的安全都造成了有害影响。因此，迫切需要开发具有高活性、高选择性的新型农药。天然产物是新农药创制的重要资源。天然产物不仅种类繁多，生物活性多样，且作用独特，更重要的是易降解或与环境相容性好，因此千百年来已广为人们所用；然而由于多数天然产物化合物结构复杂不易合成，大多数对光不稳定或极易挥发，通常不能直接作为农药使用。通常都是以天然产物为先导化合物进行研究，旨在开发出性能更优的与环境相容的新农药品种。甘草主要分布在我国西部地区，是丰富的中草药资源。甘草次酸是从甘草等植物的根茎中提取出的有效成分，属于五环三萜类化合物，它有18β-甘草次酸和18α-甘草次酸两个异构体。据文献报道，甘草次酸具有广泛的生物活性，如抗炎、抗病毒、抗菌、抗癌等。为了寻找高效抗菌活性化合物，本专利技术以18β-甘草次酸结构为基础，以异丙醇作为连接链，将一系列含氮饱和脂肪杂环或脂肪仲胺基团引入到此体系中，合成一系列含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物，考察其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。18β-甘草次酸类化合物的生物活性研究进展如下：2012年，Zhou等[ZhouX.Z.，ZhaoL.，LiuX.M.，LiX.Q.，JiaF.，ZhangY.Y.，WangY.J.Antimycobacterialandsynergisticeffectsof18beta-glycyrrhetinicacidorglycyrrhetinicacid-30-piperazineincombinationwithisoniazid，rifampicinorstreptomycinagainstMycobacteriumbovis[J].Phytother.Res.，2012，26，253-258.]报道了18β-甘草次酸及其衍生物18β-甘草次酸-30-哌嗪对药物敏感和耐药的牛结核分枝杆菌具有抗菌作用。更重要的是，它们与商品药异烟肼(INH)、利福平(RIF)和链霉素(SM)对临床抗牛分枝杆菌分离株(包括耐药菌株)具有协同作用。2014年，Huang等[Huang，L.R.；Luo，H.；Yang，X.S.；Chen，L.；Zhang，J.X.；Wang，D.P.；Hao，X.J.Enhancementofanti-bacterialandanti-tumoractivitiesofpentacyclictriterpenesbyintroducingexocyclicalpha，beta-unsaturatedketonemoietyinringA[J].Med.Chem.Res.，2014，23，4631-4641.]报道了在五环三萜类化合物的A环引入环外α，β不饱和酮结构，合成了一系列含2-亚甲基-3-氧代基团的五环三萜类衍生物。并评价了其对大肠杆菌(E.coli)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和枯草芽孢杆菌(B.subtilis)的抗菌活性。结果表明，化合物5对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌均有较好的抗菌活性，最低抑菌浓度(MIC)分别为45.00(±4.66)μM和35.00(±2.44)μM。2016年，Huang等[Huang，L.R.；Hao，X.J.；Li，Q.J.；Wang，D.P.；Zhang，J.X.；Luo，H.；Yang，X.S.18beta-glycyrrhetinicacidderivativespossessingatrihydroxylatedAringarepotentgram-positiveantibacterialagents[J].J.Nat.Prod.，2016，79，721-731.]报道了一系列在A环有三羟基的甘草次酸衍生物，生物活性测试结果表明，化合物7a，7b，7c，7d，7e，7f，7g对疮痂病链霉菌(S.scabies)最低抑菌浓度(MIC)范围为1.0-4.4μg/mL，优于对照药链霉素(5.8μg/mL)。此外，抑制活性最强的化合物7e对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MR.S.aureus)的MIC分别为2.0μg/mL、1.0μg/mL、1.0μg/mL，抑制活性均优于对照药链霉素(2.9μg/mL)、氨苄西林(1.4μg/mL)、万古霉素(2.0μg/mL)。2016年，Oyama等[Oyama，K.；Kawada-Matsuo，M.；Oogai，Y.；Hayashi，T.；Nakamura，N.；Komatsuzawa，H.AntibacterialeffectsofglycyrrhetinicacidandItsderivativesonstaphylococcusaureus[J].Plos.One.，2016，11，e0165831.]报道了一系列甘草次酸衍生物，生物活性测试结果表明，化合物8a和8b对50株金黄色葡萄球菌(S.aureus)的最低抑菌浓度(MIC)范围分别为16-512mg/L和16-256mg/L。2017年，Liu等[Liu，X.C.；Zhang，L.；Feng，X.D.；Lv，B.；Li，C.Biosynthesisofglycyrrhetinicacid-3-o-monoglucoseusingglycosyltransferaseUGT73C11frombarbareavulgaris[J].Ind.Eng.Chem.Res.2017，56，14949-14958.]利用重组的糖基转移酶UGT73C11，将葡萄糖部分引入甘草次酸中，合成了甘草次酸-3-O-单糖(10)，极大地提高了其水溶性和对金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)的抗菌活性，在化合物浓度为5mM时，抑菌圈直径分别为11.39±0.28mm和13.45±0.16mm。
技术实现思路
本专利技术的目的之一提供了一种含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物。本专利技术的另一目的在提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。本专利技术还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。本专利技术还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。本专利技术另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：该化合物具有如通式(I)所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：该化合物具有如通式(I)所示的结构：



其中
X为N或S原子；
R1和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代的羟基亚烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环，所述杂原子为N、O、S中的一个或多个；
R3选自氢、氘、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、烷基酰氧基、羰基、OH、-NH2、-SH中的一个或多个。


2.根据权利要求1所述的含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于：
R1和R2各自独立的选自氢、氘、卤素、任意取代或未取代的C1-6烷基、任意取代或未取代的C2-6烯基、任意取代或未取代的C2-6炔基、任意取代或未取代的C1-6烷氧基、任意取代或未取代的C5-10环烷基、任意取代或未取代的C5-10芳基、任意取代或未取代的C5-10杂芳基；或R1和R2相连构成任意取代的5-10元环或含杂原子的环；
优选地，R1和R2各自独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、羟基亚甲基、羟基亚乙基、羟基亚丙基、丙炔基、苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、苯亚甲基、当R1和R2相连成环时为下述基团：



优选地，R3选自氢、氘、甲基、乙基、羰基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、甲基酰氧基、乙基酰氧基、OH、-NH2、-SH中的一个或多个。


3.根据权利要求1所述的含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，其特征在于选自下述化合物：











4.一种制备权利要求1所述的含异丙醇胺亚结构的18β-甘草次酸-30-哌嗪类化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物，其特征在于如下所示：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨松，向猛，王明伟，曾丹，姬瑾，宋应莲，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52