一种醋酸三烯物的合成方法技术

本发明专利技术属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种醋酸三烯物的合成方法，步骤为，在4‑二甲氨基吡啶参与下，使用N‑氯代丁二酰亚胺和二氧化硫吡啶溶液脱去醋酸阿奈可他的17位羟基，反应完成后，析晶，生成醋酸三烯物，本发明专利技术在反应体系中加入4‑二甲氨基吡啶，稳定了中间体，从而很好的抑制重排杂质的生成，体系中重排杂质由12％减少到了2％，从而高收率的得到醋酸三个烯物，纯度达99％，收率为80％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸三烯物的合成方法
本专利技术属于一种甾体激素制备
，具体是涉及到一种醋酸三烯物的合成方法。
技术介绍
醋酸三烯物(CAS：23460-76-6)是合成甾体激素药物哈西奈德的起始原料。目前报道的方法为，CN201510793590-△16甾体类化合物的制备方法，其中描述了使用醋酸阿奈可他、氧化剂和二氧化硫在有机溶剂中发生反应生成醋酸三烯物，重量收率94％，纯度98％。US3210341报道了使用吡啶做溶剂，用N-溴代丁二酰亚胺或N-氯代丁二酰亚胺，脱去17位羟基。尝试US3210341的操作方法，发现有一个12％的杂质，如下式所示，通过结构确证，其结构为18位甲基重排杂质。导致收率只有60％。在重复专利CN20151079359.0实施例2的操作时，重排杂质更大，约有30％的重排杂质。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种醋酸三烯物的合成方法，其纯度和收率高，有效的抑制了副产物的生成，杂质少。本专利技术的内容为一种醋酸三烯物的合成方法，在4-二甲氨基吡啶参与下，使用N-氯代丁二酰亚胺和二氧化硫吡啶溶液脱去醋酸阿奈可他的17位羟基，反应完成后，析晶，生成醋酸三烯物。醋酸阿奈可他和4-二甲氨基吡啶的重量比为1:(1.3～3)。反应溶剂为吡啶或四氢呋喃，反应温度为-30～-15℃。析晶的方法为先加入甲醇，然后加水。加水前对甲醇进行浓缩，浓缩后的甲醇和水的体积比为(1.8～2.2):1，限定甲醇和水的体积比，也有助于提高产物的纯度和收率。醋酸阿奈可他和N-氯代丁二酰亚胺的重量比优选为1:(0.2-2)，醋酸阿奈可他和二氧化硫吡啶溶液的重量比为1:(1-2)。醋酸阿奈可他和反应溶剂的重量比为1:(4-10)。本专利技术的反应路线如下：具体步骤为，在惰性气体保护下，向反应溶剂中加入4-二甲氨基吡啶和N-氯代丁二酰亚胺，优选控制温度为-30～-15℃，混合均匀后，加入二氧化硫吡啶溶液(其制备方法为将二氧化硫气体加入到吡啶溶液中)，加入方式优选为滴加。完成后，优选分多次加入醋酸阿奈可他，且优选每次加入完成后间隔一段时间(比如20-30min)后再加入。反应一段时间后，TLC检测其反应完成程度。反应完成后，将整个反应体系加入到盐酸溶液中(浓度优先为质量浓度为10-15％)，控制温度为-5～10℃，pH值约1-2，进行水析，然后过滤。此时产物的纯度为95％，重排杂质为2.3％左右。将过滤后的物质用溶剂比如二氯甲烷溶剂，分液，浓缩，加入甲醇，浓缩，然后加入水，控制温度为40-45℃，搅拌析晶一段时间，然后降温至0-5℃，搅拌一段时间，过滤，烘干，得醋酸三烯物，纯度可达99.2％。本专利技术的有益效果是，本专利技术在反应体系中加入4-二甲氨基吡啶，稳定了中间体，从而很好的抑制重排杂质的生成，体系中重排杂质由12％减少到了2％，从而高收率的得到醋酸三个烯物，纯度达99％，收率为80％以上。具体实施方式实施例1在洁净、干燥的反应瓶中加入588g吡啶，氮气保护下，开启搅拌，加入55gN-氯代丁二酰亚胺和200g4-二甲氨基吡啶，然后将体系降温至-30～-15℃。控温-30～-15℃，约半个小时将制备好的二氧化硫吡啶液(98g吡啶和二氧化硫气体34g)滴加至反应体系中。滴加完成后，控温-30～-20℃，分五次加入100g醋酸阿奈可他，每次间隔20～30分钟，加料完成后用少量吡啶淋洗瓶壁。保温-30～-15℃反应60～80分钟。保温完成后，TLC检测，确保反应完全。若反应不完全，延长反应时间直至合格。在水析釜中加入2000g水和1080g浓盐酸，将体系降温至-5～10℃备用。反应完成后，控温-5～10℃，将体系缓慢加入到降温好的酸水中，pH值约1-2，水析完成后保温搅拌1小时，过滤。取样检测，纯度95％，重排杂质2.3％。滤饼用5320g二氯甲烷，溶解，分液，母液浓缩至小体积，加入200ml甲醇，将体系浓缩至剩约100ml甲醇时停止浓缩，往反应瓶中缓慢滴加50g水，然后控温40～45℃保温搅拌析晶1～1.5小时，保温完成后，将体系降温至0～5℃，保温搅拌1小时±10分钟。过滤，尽可能压干，甩干后50～60℃烘干。得白色固体80g，纯度99.2％。对比例1在氮气保护下，将50g(0.13mol)孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-17-羟基-21-醋酸酯、200mLDMF投入反应瓶中，降温到-15℃，搅拌下加入30gN-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，于1.5h内向溶液体系中缓慢通入25g(0.39mol)SO2气体，控温不超过-10℃，通完SO2气体后继续搅拌半小时，TLC监测反应反应完全。将含有△16甾体类化合物(Ⅰ)的混合液倒入含有300ml浓盐酸的2000ml冰水中，过滤。取样检测，纯度67.5％，重排杂质30.2％。对比例2在洁净、干燥的反应瓶中加入588g吡啶，氮气保护下，开启搅拌，加入55gN-氯代丁二酰亚胺，然后将体系降温至-30～-15℃。控温-30～-15℃，约半个小时将制备好的二氧化硫吡啶液(98g吡啶和二氧化硫气体34g)滴加至反应体系中。滴加完成后，控温-30～-20℃，分五次加入100g醋酸阿奈可他，每次间隔20～30分钟，加料完成后用少量吡啶淋洗瓶壁。保温-30～-15℃反应60～80分钟。保温完成后，TLC检测，确保反应完全。若反应不完全，延长反应时间直至合格。在水析釜中加入2000g水和1080g浓盐酸，将体系降温至-5～10℃备用。反应完成后，控温-5～10℃，将体系缓慢加入到降温好的酸水中，pH值约1-2，水析完成后保温搅拌1小时，过滤。取样检测，纯度86％，重排杂质12.7％。滤饼用5320g二氯甲烷，溶解，分液，母液浓缩至小体积，加入200ml甲醇，将体系浓缩至剩约100ml甲醇时停止浓缩，往反应瓶中缓慢滴加50g水，然后控温40～45℃保温搅拌析晶1～1.5小时，保温完成后，将体系降温至0～5℃，保温搅拌1小时±10分钟。过滤，尽可能压干，甩干后50～60℃烘干，得白色固体60g，纯度98.7％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸三烯物的合成方法，其特征是，在4-二甲氨基吡啶参与下，使用N-氯代丁二酰亚胺和二氧化硫吡啶溶液脱去醋酸阿奈可他的17位羟基，反应完成后，析晶，生成醋酸三烯物。/n

【技术特征摘要】
1.一种醋酸三烯物的合成方法，其特征是，在4-二甲氨基吡啶参与下，使用N-氯代丁二酰亚胺和二氧化硫吡啶溶液脱去醋酸阿奈可他的17位羟基，反应完成后，析晶，生成醋酸三烯物。


2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，醋酸阿奈可他和4-二甲氨基吡啶的重量比为1:(1.3～3)。


3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳志忠，刘喜荣，曾春玲，孙晓明，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43