6β-甲泼尼龙的制备方法技术

本发明专利技术提供6β‑甲泼尼龙的制备方法，以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，包括以下步骤(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯加热反应，制备得到的还原物；(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙。本发明专利技术的有益效果是通过在还原反应中加入催化剂，使得6β‑甲泼尼龙能够通过3步化学反应制备。

Preparation of 6 \u03b2 - methylprednisolone

【技术实现步骤摘要】
6β-甲泼尼龙的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备新方法，尤其涉及一种制备6β-甲泼尼龙的方法。
技术介绍
甲基泼尼龙属于糖皮质激素类药，用于危重疾病的急救，还可用于内分泌失调、风湿性疾病、胶原性病、皮肤疾病、过敏反应、眼科疾病、胃肠道疾病、血液疾病、白血病、休克、脑水肿、多发性神经炎、脊髓炎及防止癌症化疗引起的呕吐等。目前临床上主要用于脏器移植。6β-甲泼尼龙是甲基泼尼龙成品中一个重要的杂质，没有药理活性。为了更好的控制甲基泼尼龙的质量，必须对其中的杂质进行控制，因此制备该物质作为对照品很有必要。中国专利CN107602652公开了一种制备6β-甲基泼尼龙方法，但该条合成路线较长，路线含格氏反应、上碘反应以及生物脱氢的方法。操作复杂，工艺路线中还含有高危险性反应条件，同时需要企业具有生物发酵能力等。6β-甲基泼尼龙的制备关键在于6位-β甲基的制备，专利WO2010066349A1报到了6位β-甲基甾体的制备方法，实施例5中公开了：在氩存在下，将300mg威尔金森催化剂(Wilkinson'scatalyst)添加至330mg17β-氰基-6-亚甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮与40ml甲苯及10ml乙醇中之溶液中，且使用震荡器设备在大气压下在氢气存在下反应时3小时。硅胶快速层析[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]移除催化剂得到17β-氰基-6β-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮:17β-氰基-6α-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮的比率＝2.5:1的6-差向异构体混合物。使用催化量的对甲苯磺酸在二氯甲烷中酸性差向异构及另一硅胶快速层析[己烷/乙酸乙酯(0-50％)]得到纯17β-氰基-6α-甲基-15β,16β-亚甲基甲雄甾-4-烯-3-酮(39mg)。该专利中在制备6α甲基的过程中制备得到了部分6β甲基产品，产率较低，该反应方法需要在氩气存在，通氢气参加反应，操作中需要用到高压釜，操作不方便易燃易爆较危险，且在该专利技术中6β甲基产品是以杂质形式存在的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供用化学合成的方法制备6β-甲泼尼龙的工艺，该工艺操作简单、不需要发酵技术、所得产品纯度高。本专利技术的技术方案是：6β-甲泼尼龙的制备方法，以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，路线如下：(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯反应，制备得到的还原物；(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙，所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或二氧化硒。本专利技术的亚甲反应为一锅法，在加入催化剂和反应物后直接得到亚甲中间体，且摩尔收率为90％以上。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述烷基化试剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯。所述烷基化试剂的用量，按照氢化可的松与烷基化试剂的w/v质量体积比(g/ml)为1：0.5～3。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类试剂，优选乙醇、甲醇、异丙醇，更优选乙醇、甲醇。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述催化剂选自酸性催化剂，优选对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐，更优选对甲苯磺酸。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述反应的温度为20～30℃。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述甲醛的用量，按氢化可的松与甲醛的投料比w/v质量体积比(g/ml)为1：0.5～3，优选1：1.2。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤1)中所述N-甲基苯胺用量，按照氢化可的松与N-甲基苯胺的的投料比w/v质量体积比(g/ml)为1：0.4～2，优选1：0.8。本专利技术的还原反应采用钯碳加单亚磷酸酯配体催化剂，得到收率95％以上的6β还原物。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)中所述单亚磷酸酯配体选自手性单磷配体、手性单齿亚磷酸酰胺配体、手性单亚磷酸酯配体中的一种。优选地，所述手性单磷配体选自式V化合物或式VI化合物优选地，所述手性单齿亚磷酸酰胺配体选自式VII化合物或式VIII化合物优选地，所述手性单亚磷酸酯配体选自式IX化合物或式X化合物为了取得更好的技术效果，所述所述手性单亚磷酸酯配体选自X化合物。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)中单亚磷酸酯配体与亚甲中间体的摩尔比为0.01～0.1:1。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)所述环己烯的用量，按亚甲中间体与环己烯的w/v的质量体积比(g/ml)为1：1～20，优选1：2～4。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)所述钯碳与亚甲中间体的重量比为0.05～0.2:1。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自醇类试剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，更优选乙醇、丙醇。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤2)所述反应的温度为50～85℃，优选75～80℃。本专利技术的脱氢反应中，还原物经过脱氢溶剂脱氢，加热回流，反应完成后精制得到6β-甲泼尼龙纯品。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤3)所述脱氢反应后还包括精制：将6β-甲泼尼龙粗品稀释至碱水中。分层，二氯甲烷提取水层，合并有机相，浓缩除去二氯甲烷，然后加入甲醇，析出固体，冷却后抽滤，滤饼用甲醇洗，干燥后得6β-甲泼尼龙。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤3)所述脱氢反应的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种，优选二氯甲烷、三氯甲烷。所述6β-甲泼尼龙的制备方法，步骤3)所述脱氢反应中的反应温度为0～130℃，优选30～70℃。本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术通过在还原反应中加入催化剂，使得6β-甲泼尼龙能够通过3步化学反应制备，得到了可控制6β-甲泼尼龙质量的杂质对照品，制备过程操作简单，成本低，在实际应用中便于控制甲基泼尼龙的质量。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1亚甲中间体的制备实施例1-1将100g氢化可的松溶于1L乙醇，加入80ml原甲酸三乙酯和1g对甲苯磺酸，室温搅拌10分钟，加入120ml的40％甲醛水溶液和80mlN-甲基苯胺，室温搅拌3小时，加入浓盐酸调节反应液pH值为1-2，保温搅拌2小时；将反应液稀释入3L水中，析出固体，抽滤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：/n以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：
以氢化可的松为反应起始物，经亚甲反应、还原反应，和脱氢反应制备得到6β甲泼尼龙，路线如下：



(1)亚甲反应：氢化可的松在有催化剂条件下，与烷基化试剂在0～50℃温度下反应，然后与甲醛和N甲基苯胺反应，调节酸性条件pH值为1～2，反应结束后得亚甲中间体；
(2)还原反应：亚甲中间体在钯碳和单亚磷酸酯配体的催化下，与环己烯加热反应，制备得到的还原物；
(3)脱氢反应：将还原物与脱氢试剂，加热回流反应，得6β甲泼尼龙，所述脱氢试剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)或二氧化硒。


2.根据权利要求1所述的所述6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：步骤2)所述单亚磷酸酯配体选自手性单磷配体、手性单齿亚磷酸酰胺配体、手性单亚磷酸酯配体中的一种。


3.根据权利要求2所述的所述6β-甲泼尼龙的制备方法，其特征在于：所述手性单磷配体选自式V化合物或式VI化合物





4.根据权利要求2所述的所述6β-甲泼尼龙的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈伟，李桢，张成飞，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12