一种依碳氯替泼诺的制备方法技术

本发明专利技术提供一种依碳氯替泼诺的制备方法，包括以下步骤：1)N‑芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件下反应得到式II化合物；2)脱除反应：在甲醇中式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式III化合物；3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物；4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾作用下进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺。该反应路线以便宜易得的化合物I为起始原料，工艺条件温和，既简化了合成步骤，又降低了毒性试剂用量，收率较高。

【技术实现步骤摘要】
一种依碳氯替泼诺的制备方法
本专利技术涉及甾体药物的制备方法，具体是涉及一种依碳氯替泼诺的制备方法。
技术介绍
依碳氯替泼诺结构式：依碳酸氯替泼诺(LE)是近几年来新研制开发的眼科用甾体药物，它最早由美国PharmosCorp公司研制成功，并于1997年首次在美国获准上市，2000年又在英国上市。用于治疗对甾体药物有效的各种眼科炎症和白内障切除合并人工晶状体(IOL)植入术后的局部和全身炎症反应以及季节性过敏性结膜炎等。目前主要有以下合成方法：1991年专利(US4996335A)报道，将泼尼松龙氧化得到17β羧酸，在三乙胺催化下与氯甲酸乙酯进行选择性反应得到17α-乙氧羧基化合物，保留17β羧酸不参加反应。之后在氢氧化钠作用下使17β羧酸成为钠盐，此钠盐溶于六甲磷酰胺与氯碘甲烷反应得到最终产物。此后的Steroids(1991,vol.38)文献报道表明N.S.Bodor采用氯磺酸氯甲酯在相转移催化剂作用下与17β羧酸-17α-乙氧羰基氧基-11β-羟-3-氧代雄甾-1，4-二烯直接反应得依碳氯替泼诺。CN106554383(2017)专利报道路线如下：CN106946965(2017)专利报道路线如下：在以上制备依碳氯替泼诺的方法中，氯碘甲烷和氯磺酸氯甲酯都不是常规试剂，由于其毒性较高，价格昂贵等原因不适合工业生产，难以达到目前原料药的质量要求。因此，需要提供一种更好的依碳氯替泼诺的制备方法，提高产品质量的同时便于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的制备依碳氯替泼诺的方法，起始原料便宜易得，反应条件温和，又降低了毒性试剂用量，收率较高，适合于工业化生产。本专利技术的具体技术方案是：一种新的依碳氯替泼诺的方法，包括以下步骤：(1)N-芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件和催化剂的作用下反应得到式II化合物；所述催化剂为一价铜催化剂，选自碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)2PhMe；(2)脱除反应：在甲醇中，式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式III化合物；(3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物。(4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾存在下与氯化物进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述碘代苯类似物选自1-碘代-4-硝基苯，1-碘代-2-硝基苯。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)碘代苯类似物与化合物I的摩尔比为1.0～1.3:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或两种。所述碱与化合物I的摩尔比为0.2～0.8:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)还包括催化剂，所述催化剂选自一价铜催化剂，包括碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)2PhMe，所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.01～0.3:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤1)所述有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二甲苯、乙腈，乙醚，四氯化碳、二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述碱选自碳酸钾，碳酸钠，醋酸钾，醋酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢钾中的一种或两种。所述碱与化合物II的摩尔比为0.5～2:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述环氧乙烷类似物如下：所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤2)所述环氧乙烷类似物与化合物II的摩尔比为1.0～5.0:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述有机碱选自二乙胺，三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤3)所述氯甲酸乙酯的加入量，式III化合物与氯甲酸乙酯的重量体积比(g/ml)为0.2～0.8:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述氯化物选自氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁。所述氯化物与式IV化合物的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯，优选乙腈、二氯甲烷、氯仿。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，步骤4)所述过硫酸钾与式IV化合物的摩尔比为0.6～6:1。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为40℃～120℃；步骤2)所述反应温度为40℃～100℃；步骤3)所述反应温度为-10℃～30℃；步骤4)所述反应温度为40℃～100℃。所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述反应温度为40℃～120℃；步骤2)所述反应温度为50℃～60℃；步骤3)所述反应温度为0℃～10℃；步骤4)所述反应温度为40℃～100℃。本专利技术以廉价易得的化合物I为起始原料，经过N-芳基化，脱除，酯化，氯化得到依碳氯替泼诺(氯替泼诺)，大大降低了成本。本专利技术优化了依碳氯替泼诺的制备工艺，缩短了制备路线，采用新的氯化试剂替代了原有的氯碘甲烷等价格高的氯甲基化试剂。该工艺路线起始原料易得，简化了操作步骤，降低的毒性试剂的使用，收率提高且稳定。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1化合物II的合成实施例1.1在氮气保护下，向反应瓶中加入15g化合物I、100ml四氢呋喃，2g碳酸钾，0.5g(CuOTf)2PhMe，13g1-碘代-2硝基苯，升温至回流后反应5小时后，降至5～10度，滴入100ml2％氯化铵水溶液，搅拌30分钟，浓缩，去除溶剂，降至室温，过滤得18.9g化合物II，摩尔产率88.2％，HPLC纯度为89.6％。实施例1.2在氮气保护下，向反应瓶中加入15g化合物I、100ml2-甲基四氢呋喃，4.9g碳酸铯，0.5gCuI，14g1-碘代-4硝基苯，升温至回流后反应5小时后，降至5～10度，滴入100ml2％氯化铵水溶液，搅拌30分钟，浓缩，去除溶剂，降至室温，过滤得19.6g化合物II，摩尔收率91.5％，HPLC纯度90.7％。实施例2化合物III的合成实施例2.1在氮气保护下，向反应瓶中加入9g化合物II，醋酸钾1g，环氧氯丙烷5g，甲醇30ml，升温至50～60度，保温反应15小时，反应完全后，将反应液降温至0度，稀释至水中，过滤，水洗干燥得6.2g化合物III，摩尔收率89.4％，HPLC纯度88.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：



(1)N-芳基化反应：化合物I与碘代苯类似物在碱性条件和催化剂的作用下反应得到式II化合物；所述催化剂为一价铜催化剂；
(2)脱除反应：在甲醇中，式II化合物与环氧乙烷类似物在碱性条件下反应得到式III化合物；
(3)酯化反应：式III化合物与氯甲酸乙酯在有机碱性条件下反应得到式IV化合物；
(4)氯化反应：式IV化合物在过硫酸钾存在下与氯化物进行氯化反应，得到依碳氯替泼诺。


2.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述含碘代苯类似物选自1-碘代-4-硝基苯，1-碘代-2-硝基苯。


3.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述碱选自氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或两种。


4.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)所述一价铜催化剂选自碘化亚铜，溴化亚铜，(CuOTf)2PhMe。


5.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺的制备方法，其特征在于：步骤1)在有机溶剂中反应，所述有机溶剂选自四氢呋喃，2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李蕾，徐卫华，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12