一种制备泼尼卡松中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种泼尼卡松关键中间体(如式III所示化合物)的制备方法，该方法以式II化合物为原料，用水和乙醇作为溶剂，在酸性条件下，经水解反应得到式III化合物。与现有技术相比，该方法提高了式II化合物的转化率，解决了式III化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式III化合物，适合应用于工业化生产。

A method of preparing intermediate of prednisone

【技术实现步骤摘要】
一种制备泼尼卡松中间体的方法
本专利技术涉及泼尼卡松中间体的制备方法。
技术介绍
泼尼卡松(11β，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17-(乙基碳酸酯)-21-丙酸酯，如式IV所示)是一种不含卤素的供局部使用的强效肾上腺皮质激素类药物，有明显的抗炎、抗过敏、抗渗出和止痒作用，还能轻微影响胶原的合成和人体皮肤成纤维细胞的生长。式III化合物是制备泼尼卡松的关键中间体，其结构式如下：现阶段，式III化合物及泼尼卡松的合成方法主要有以下几种：方法一、专利US4242334和文献Stache，U，Fritsch，W，Rupp，H等人(Arzneim-Forsch，1985，35，2，1753-1757)公开了泼尼卡松的合成方法，其中就涉及到所述中间体III的制备方法，其合成路线如下：方法二、杨健等人(中国医药工业杂志，1999，3，11，590)改进了方法一，在制备式II化合物时，用四氢呋喃代替1，4-二氧六环作溶剂，并用硅胶柱层析分离式III化合物，浓缩后加入乙醚研磨得到式III化合物结晶。在以上方法一和方法二中，式II化合物水解为式III化合物时，都会发生副反应生成式I和式V化合物，导致反应转化率很低。此外，方法二用柱层析分离式III化合物，浓缩后再加入乙醚研磨结晶，收率低且不适于放大生产，其收率只有36％。方法三、专利CN101200484B公开了以式II化合物为原料，以水和甲醇为溶剂，加入氯化铝盐酸溶液，过滤，浓缩析晶，甩滤，干燥，得到式III化合物。该方法并不能有效提高式II化合物的水解转化率，后处理也不能直接得到式III化合物固体；此外，该方法以甲醇做溶剂，式III化合物很容易与甲醇发生酯交换反应，导致收率下降。该方法收率可达50％，所得式III化合物的含量为95.2％。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本专利技术提供一种合成泼尼卡松关键中间体的方法，该方法大大提高了式II化合物的转化率，解决了式III化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式III化合物，适合应用于工业化生产。具体而言，本专利技术提供的合成式III化合物方法为：以化合物II为原料，通过水解反应得到泼尼卡松关键中间体式III化合物。其反应式如下：上述式II化合物在水与C1-C4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式III化合物。优选的，所述混合溶剂为水与甲醇、乙醇或丙酮的混合物；更优选为水与乙醇的混合物。优选的，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、氯化铵；更优选为乙酸、丙酸、氯化铵；最优选为氯化铵。优选的，所述反应温度为20-50℃；更优选为为35-45℃。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：(1)本专利技术方法大大提高了式II化合物的转化率，解决了式III化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式III化合物，适合应用于工业化生产。(2)本专利技术方法改进了合成泼尼卡松的反应条件，显著提高了式III化合物通过酯化反应制备泼尼卡松的产率。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。在本专利技术的一个具体实施方案中，式II化合物在水与C1-C4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式III化合物。反应式如下所示：实施例1：将式II化合物(1.82g)溶于冰乙酸(20mL)中，升温至60℃溶解后降温至17℃，搅拌反应4-5小时。将反应液倒入水(冰水)中，析出固体，过滤，干燥得到1.5g式III化合物，纯度20.93％。实施例2：将式II化合物(5g)溶于甲醇(50mL)中，10℃滴加冰乙酸(3g)与水(20mL)混合物，滴加完毕自然升温至室温搅拌反应过夜。将反应液加入6％食盐水(234mL)中，析出固体，过滤，干燥得到2.88g式III化合物，纯度74.28％，收率61.9％。实施例3：将式II化合物(25g)溶于乙醇(250mL)中，加入水(100mL)，11℃加入冰乙酸(15g)，搅拌反应过夜。TLC检测反应完全，将反应液缓慢加入15％盐水(IL)中，析出固体。过滤，干燥，得到18.5g式III化合物，纯度73.89％，收率79.6％。实施例4：将式II化合物(58.5g)溶于乙醇(585mL)中，加入水(230mL)，40℃加入冰乙酸(34.5g)，搅拌反应2-3小时。TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到54.0g式III化合物，收率99.3％，纯度76.7％。实施例5：将式II化合物(5g)溶于乙醇(50mL)中，加入水(10mL)和氯化铵(4.6g)，40℃搅拌反应5小时。TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到4.5g式III化合物，收率96.9％，纯度83.35％。实施例6：实施例4所得化合物溶于无水乙醇(270mL)中，加热至回流，溶解后自然降温。35℃左右加入晶种引发析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，得到24.3g式III化合物，收率45.0％，纯度97.99％。实施例7：实施例5所得化合物溶于无水乙醇(22mL)中，加热至回流，溶解后自然降温。析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，得到2.9g式III化合物，收率65.0％，纯度96.65％。实施例8：将式II化合物(2.54kg)溶于乙醇(25.4L)中，加入水(10L)和氯化铵(2.4kg)，40℃搅拌反应2小时。TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得2.3kg式III化合物，收率97.5％，纯度79.3％。将以上得到的式III化合物(2.3kg)用5倍量体积无水乙醇精制后得到纯化的式III化合物1.4kg，收率60.9％，纯度96.4％。在本专利技术的另一个具体实施方案中，式III化合物在二氯甲烷中与丙酸酐反应，经酯化反应得到泼尼卡松。反应式如下所示：实例9：将式III化合物(11.0g)溶于二氯甲烷(110mL)中，加入吡啶(18mL)，加入丙酸酐(9.9g)，室温搅拌反应24小时。TLC检测反应完全，加水淬灭反应，用1N稀盐酸调节pH至1-2，分液。有机相用1N稀盐酸、5％碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泼尼卡松中间体的合成方法，所述中间体的结构如式III所示，其特征在于，以式II化合物为原料，在水与C1-C4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式III化合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种泼尼卡松中间体的合成方法，所述中间体的结构如式III所示，其特征在于，以式II化合物为原料，在水与C1-C4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式III化合物。





2.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂为水与甲醇、乙醇或丙酮的混合物。


3.一种如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶剂为水与乙醇的混合物。


4.一种如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲苯磺酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛晖，杨建，何柯，
申请(专利权)人：成都文帆生物医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51