孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种孕甾‑4‑烯‑17α‑醇‑3,11,20‑三酮的制备方法，包括如下步骤：以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；将所述化合物Ⅱ和氧化剂混合进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾‑4‑烯‑17α‑醇‑3,11,20‑三酮；所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：

【技术实现步骤摘要】
孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法
本专利技术涉及制药
，特别是涉及一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法。
技术介绍
甲基泼尼松龙是一种中效糖皮质激素，与泼尼松龙的作用相似，其抗炎作用是泼尼松龙的3倍，糖代谢作用较氢化可的松强10倍，而水、钠潴留作用较弱，无排钾副作用。甲基泼尼松龙由于具有强大的抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用，临床上广泛应用于呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病、血液疾病、皮肤病、神经系统疾病等。它与强的松相比，具有起效快、抗炎作用强，半衰期短，对肾上腺皮质功能影响弱等特点。具有很好的疗效，是强的松的更新替代产品，代表了糖皮质激素的临床用药方向。由于甲基泼尼松药物生产工艺复杂，生产周期长，因此属于技术密集型产品。主要生产厂家是美国普强公司。普强公司以醋酸孕甾双烯酮醇为起始原料，经环氧化、沃氏反应、霉菌氧化、普氏氧化反应、上溴、脱溴得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，然后上碘置换、还原脱氢、甲基化、水解得到甲泼尼龙。此工艺需要经过五步化学反应和一步霉菌发酵才能合成孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，合成路线长，反应的工艺技术难度大、副反应难以控制，收率低，成本高。因此，有必要对工业化生产孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的方法进行改进。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种合成路线短、转化率较高、适合工业化生产的孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法。一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法，包括如下步骤：以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；将所述化合物Ⅱ进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮；所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：需要说明的是，9,11位溴羟反应是指9位上溴和11位上羟基的反应，即以化合物I为原料，加入溴化试剂进行溴化反应，于9位上溴，同时11位上羟基。上述方法以化合物Ⅰ为原料，依次经过溴羟、氧化、还原去卤三步反应，即可制备得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，合成路线短，反应条件易于控制，原料易得，且成本低，反应收率较高，适合于工业化生产。在其中一个实施例中，所述溴化试剂选自二溴海因、二溴二甲海因和溴代琥珀酰亚胺中的至少一种；所述溴化试剂与所述化合物Ⅰ的质量比为(0.5～1):1。在其中一个实施例中，所述溴羟反应的条件为：在催化剂的催化下，于-20℃～40℃反应2h～5h。在其中一个实施例中，所述催化剂选自高氯酸、氟硼酸、硫酸和对甲苯磺酸中的至少一种。在其中一个实施例中，所述氧化反应的温度为-10℃～50℃。在其中一个实施例中，所述氧化剂选自三氧化铬、PDC、PCC、二氧化锰、亚氯酸钠和次氯酸钠中的至少一种；所述氧化剂与所述化合物Ⅱ的质量比为(0.1～1):1。在其中一个实施例中，所述氧化剂选自三氧化铬、PDC(二氯铬酸吡啶盐)、PCC(氯铬酸吡啶盐)、二氧化锰、亚氯酸钠和次氯酸钠中的至少一种；所述氧化剂与所述化合物Ⅱ的质量比为(0.1～1):1。在其中一个实施例中，所述氧化剂为三氧化铬，所述氧化反应温度为0～10℃，所述氧化反应的时间为1～3小时。在其中一个实施例中，所述还原去卤反应的条件为：采用金属还原剂在酸性环境下于0～80℃反应5h～10h。在其中一个实施例中，所述酸性环境的pH值为2～4；所述金属还原剂选自锌粉、锡粉和铝粉中的至少一种，所述金属还原剂与所述化合物Ⅲ的质量比为(0.1～1):1。在其中一个实施例中，所述酸性环境含有有机酸，所述有机酸选自乙酸、甲酸和三氟乙酸中的至少一种，所述有机酸与所述化合物Ⅲ的质量比为(0.5～2):1。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。传统方法是以醋酸孕甾双烯酮醇为起始原料、经多步反应得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮，具体合成路线如下：此工艺合成路线长，需要经过五步化学反应和一步霉菌发酵，操作过程繁琐，工艺收率低，且成本高。本专利技术一实施方式提供一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法，包括如下步骤S1～S3，具体合成路线如下：步骤S1、溴羟反应：以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ。具体地，将化合物Ⅰ和溴化试剂溶于第一有机溶剂中，在催化剂的催化下，于-20℃～40℃进行溴羟反应，得到化合物Ⅱ。在一实施例中，第一有机溶剂选自酮类溶剂。进一步地，第一有机溶剂选自丙酮和丁酮中的至少一种。在一实施例中，第一有机溶剂与化合物Ⅰ的质量比为(2～10):1。进一步地，第一有机溶剂与化合物Ⅰ的质量比为(2～5):1。在一实施例中，溴化试剂选自二溴海因、二溴二甲海因和溴代琥珀酰亚胺中的至少一种。进一步地，溴化试剂为二溴海因和溴代琥珀酰亚胺中的至少一种。在一实施例中，溴化试剂与化合物Ⅰ的质量比为(0.5～1):1。在一实施例中，催化剂选自高氯酸、氟硼酸、硫酸和对甲苯磺酸中的至少一种。进一步地，催化剂选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种。在一实施例中，溴羟反应的时间为2～5小时。在一实施例中，溴羟反应完成后，淬灭反应，析晶，过滤，水洗除杂，得到化合物Ⅱ。具体地，将催化剂投入到第一有机溶剂中，于-20℃～40℃分批加入化合物Ⅰ和溴化试剂，并于该温度下保温反应，反应完成后，加入亚硫酸钠溶液淬灭反应，水析、降温过滤，水洗除杂，得到化合物Ⅱ。进一步地，在惰性气体氛围、-20℃～40℃条件下，将化合物Ⅰ和溴化试剂分批次加入至第一有机溶剂和催化剂的混合体系中，加料完毕后，于-20℃～40℃保温反应2～5小时。可以理解的，将化合物Ⅰ和溴化试剂分批次投料是指将化合物Ⅰ和溴化试剂每次按一定比例加入到混合体系中，分多次加完。比如将100g化合物Ⅰ和52g溴化试剂分四次加入至混合体系中，是指每次加入25g化合物Ⅰ和13g溴化试剂。进一步地，溴羟反应的温度为-5℃～5℃。如此，通过选用特定的溴化剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；/n将所述化合物Ⅱ进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；/n将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮；/n所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以化合物I为原料，加入溴化试剂，进行9,11位溴羟反应，得到化合物Ⅱ；
将所述化合物Ⅱ进行氧化反应，化合物Ⅱ中11位羟基氧化成酮基，得到化合物Ⅲ；
将所述化合物Ⅲ进行还原去卤反应，得到孕甾-4-烯-17α-醇-3,11,20-三酮；
所述化合物Ⅰ、所述化合物Ⅱ和所述化合物Ⅲ的结构式如下：





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴化试剂选自二溴海因、二溴二甲海因和溴代琥珀酰亚胺中的至少一种；所述溴化试剂与所述化合物Ⅰ的质量比为(0.5～1):1。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴羟反应的条件为：在催化剂的催化下，于-20℃～40℃反应2h～5h。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自高氯酸、氟硼酸、硫酸和对甲苯磺酸中的至少一种。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢祚宜，刘喜荣，曾春玲，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43