光刺激-响应脂质体、药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种光刺激‑响应脂质体、药物组合物及其用途。所述光刺激‑响应脂质体包含至少一种光敏剂和至少一种脂质，所述光刺激‑响应脂质体对光具有敏感性，能够在激光辐照下释放所包载的内容物。所述光刺激‑响应脂质体进一步包含至少一种具有长循环特性的材料和至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂。本发明专利技术还涉及一种包含所述光刺激‑响应脂质体的药物组合物。本发明专利技术还涉及所述光刺激‑响应脂质体以及药物组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。

Photostimulation response liposomes, pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
光刺激-响应脂质体、药物组合物及其用途
本专利技术涉及脂质体领域，特别地涉及一种光刺激-响应脂质体，一种包含所述光刺激-响应脂质体的药物组合物，以及所述光刺激-响应脂质体和药物组合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
恶性肿瘤的治疗一直是世界性的难题，随着对肿瘤认识的深入和诊疗技术的不断提高，人类在肿瘤诊疗方面取得了极大的进步。就目前而言，化疗仍然是肿瘤治疗的主要手段，但化疗存在物理化学稳定性差、体内半衰期短以及对健康组织的毒副作用大等问题。人们研究发现，应用各种纳米药物递释系统，如脂质体、聚合物胶束、聚合物纳米粒、药物-聚合物共轭物等包载药物，可以改变药物在体内的动力学特性，提高药物在肿瘤部位的聚集浓度，延长其滞留时间，从而提高药物疗效，降低毒副作用。脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层(脂质膜)组成的微小膜状结构，大小可为几十到几百纳米。药物既可包裹在磷脂膜中亦可填包在所成的囊泡内。脂质体包载抗肿瘤药物的药物递送系统，虽可以在一定程度上弥补化疗的不足，但目前传统脂质体治疗肿瘤面临的主要问题是脂质体在体内对肿瘤的靶向性差，药物释放控制不够精准。针对这一现象，研究者利用肿瘤部位特定环境(如pH、酶、离子等)，或利用对肿瘤部位施加的物理信号(如光照、超声、加热等)来设计对肿瘤部位靶向药物递释系统。对于依赖体内因素刺激响应的控释方式而言，基于肿瘤部位特定环境触发递释系统释放药物的方式很大程度上依赖于体内因素，而这些因素存在的个体差异较大，导致触发的可靠性不高。对于依赖体外刺激响应的控释方式而言，物理信号触发的方式对体内环境因素依赖少，而且还可以监控物理刺激信号的强度和部位，可控性更高，在临床上的实用性更高。在众多物理信号中，激光是一种理想的体外触发手段，它可以非常精确地定位在靶区，使用方便，激发迅速且受干扰较少。近年来，基于激光照射和光敏剂的光动力治疗技术(PDT)已经在临床上得到广泛应用(1976年美国首例，1981年中国首例)。它的原理是通过特定波长的激光激活光敏剂(如二氢卟吩e6等)，启动光化学反应，产生单态氧(1O2)。1O2是强有力的氧化剂，但其寿命非常短暂(小于0.1μs)，扩散范围极短，只有非常接近光敏剂所在的物质才能受到1O2的作用。当光敏剂聚集在肿瘤部位后，通过对肿瘤部位光照，激发光敏剂产生1O2，1O2破坏肿瘤细胞膜结构的完整性，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。大量PDT临床实践表明诸如二氢卟吩e6等光敏剂对非光照区的光毒性极小，可以在人体安全使用。在临床上，PDT除了可以对浅表处的病灶进行治疗外，医生还可以通过穿刺针、内窥镜、超声或CT等影像和介入设备引入光纤，对患者体内深处病灶进行激光照射。PDT技术的日渐成熟为开展光触发纳米药物递释系统的研究提供了基础。参考文献1中公开了一种光响应脂质体及其制备方法和应用，其使用能够对紫外光进行响应的含季铵盐基团的偶氮苯衍生物来实现该光响应脂质体内部药物的可控释放。但是参考文献1中的制备方法中含季铵盐基团的偶氮苯衍生物的制备过程繁复，生产成本较大。另外，参考文献1中由于含季铵盐基团的偶氮苯衍生物在光照时发生反式-顺式异构，对磷脂膜造成扰动，并在磷脂双分子层中形成可释放药物的通道，虽然对药物释放的可控取得了良好的效果，但是对其释放量仍有需要改进的余地。基于以上背景，本专利技术提出基于光动力原理，以光敏剂作为光动力触发基团，构建光刺激-响应脂质体设计思路。本专利技术通过对肿瘤部位施加光刺激，触发了光刺激-响应脂质体中的光动力控制基团——光敏剂发生光动力反应，产生1O2，进而导致脂质体的脂质膜解体，将包裹在脂质体中的药物在肿瘤部位快速释放出来，提高了肿瘤部位药物浓度，进而增强药物的抗肿瘤效果。参考文献1：CN106822895A
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的主要目的是针对提高药物的靶向性和有效性，降低药物的毒副作用这一临床需求，提供一种制备方法简便、易于工业化生产的光刺激-响应脂质体，以及包含所述光刺激-响应脂质体的药物组合物，以及所述光刺激-响应脂质体和药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。用于解决问题的方案本专利技术人在长时间的研究中发现，当在脂质体的脂质膜中加入一定量的光敏剂，再通过一定条件的光刺激后，脂质膜中的光敏剂会发生光动力反应，产生1O2，导致脂质膜解体，进而将包裹在脂质体中的药物快速释放出来。本专利技术基于上述发现而得以完成。本专利技术的一个方面涉及一种光刺激-响应脂质体，其包含至少一种脂质和至少一种光敏剂，其特征在于其对光波具有敏感性，能够在光波的作用下解体并释放所包载的内容物。具体地，所述光敏剂能够在光波如激光触发下发生光动力反应产生1O2，进而导致该光刺激-响应脂质体解体，释放所包载的内容物。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述光敏剂选自亚甲基蓝及类似物、核黄素及其衍生物、叶绿素a和b、视黄素、卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物和各种嘌呤化合物，或它们的混合物；优选地，所述光敏剂为亚甲基蓝及类似物。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述亚甲基蓝类化合物为下式的化合物：其中，R1为H、或者C1～C6饱和或不饱和烃基，优选地，R1为H、CH3、CH2-CH3或CH＝CH2；R2为H、或者C1～C6饱和或不饱和烃基，优选地，R2为H、CH3、CH2-CH3或CH＝CH2；R3为H、或者C1～C6烷基，优选地，R3为H、CH3、CH2-CH3；R4为H、或者C1～C6烷基，优选地，R4为H、CH3、CH2-CH3；R5为H、或者C1～C6烷基，优选地，R5为H、CH3、CH2-CH3或CH2-CH2-CH3；R6为H、或者C1～C6烷基，优选地，R6为H、CH3、CH2-CH3或CH2-CH2-CH3；优选地，所述亚甲基蓝类化合物为7-(乙基(甲基)氨基)-3-(乙基氨基)-2-甲苯胺蓝，如下式所示：根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述脂质选自磷脂、糖脂、脂肪酸、二烷基二甲基铵两性分子、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚或其组合；优选地，所述脂质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇或其组合。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述光波选自各种可以导致光敏剂产生单态氧1O2的光波，优选600-1100nm光波。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述光刺激-响应脂质体进一步包含至少一种具有长循环特性的材料，优选聚乙二醇化的磷脂、神经节苷脂、非离子型表面活性剂或聚合物，更优选不同分子量聚乙二醇修饰的磷脂酰乙醇胺类磷脂、神经节苷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、泊洛沙姆，特别优选二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述光刺激-响应脂质体进一步包含至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂，优选脂溶性和/或水溶性抗癌剂，更优选顺铂、卡铂、奈达铂、阿霉素或紫杉醇。根据以上所述的光刺激-响应脂质体，所述的脂质、光本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光刺激-响应脂质体，其包含至少一种光敏剂和至少一种脂质，其特征在于，其对光波具有敏感性，能够在光波的作用下解离并释放所包载的内容物，/n所述光敏剂选自亚甲基蓝及类似物、核黄素及其衍生物、叶绿素a和b、视黄素、卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物和各种嘌呤化合物，或它们的混合物；优选地，所述光敏剂为亚甲基蓝及类似物。/n

【技术特征摘要】
1.一种光刺激-响应脂质体，其包含至少一种光敏剂和至少一种脂质，其特征在于，其对光波具有敏感性，能够在光波的作用下解离并释放所包载的内容物，
所述光敏剂选自亚甲基蓝及类似物、核黄素及其衍生物、叶绿素a和b、视黄素、卟啉类化合物、血卟啉类化合物、镓卟啉类化合物和各种嘌呤化合物，或它们的混合物；优选地，所述光敏剂为亚甲基蓝及类似物。


2.根据权利要求1所述的光刺激-响应脂质体，其特征在于，所述亚甲基蓝类化合物为下式的化合物：



其中，R1为H、或者C1～C6饱和或不饱和烃基，优选地，R1为H、CH3、CH2-CH3或CH＝CH2；
R2为H、或者C1～C6饱和或不饱和烃基，优选地，R2为H、CH3、CH2-CH3或CH＝CH2；
R3为H、或者C1～C6烷基，优选地，R3为H、CH3、CH2-CH3；
R4为H、或者C1～C6烷基，优选地，R4为H、CH3、CH2-CH3；
R5为H、或者C1～C6烷基，优选地，R5为H、CH3、CH2-CH3或CH2-CH2-CH3；
R6为H、或者C1～C6烷基，优选地，R6为H、CH3、CH2-CH3或CH2-CH2-CH3；
优选地，所述亚甲基蓝类化合物为7-(乙基(甲基)氨基)-3-(乙基氨基)-2-甲苯胺蓝，如下式所示：





3.根据权利要求1或2所述的光刺激-响应脂质体，其特征在于，所述脂质选自磷脂、糖脂、脂肪酸、二烷基二甲基铵两性分子、聚甘油烷基醚、聚氧乙烯烷基醚或其组合；优选地，所述脂质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、联乙炔基甘油磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、胆固醇或其组合。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的光刺激-响应脂质体，其特征在于，所述光波选自各种可...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨阳，谢向阳，杨美燕，龚伟，李志平，王玉丽，高春生，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11