【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于多肽及生物医药，具体涉及一种多肽单体分子mbp、多肽共组装纳米粒及其应用。
技术介绍
1、抗生素耐药(antimicrobial resistance，amr)已经成为全球各个国家面临的重要医疗难题，是人类健康面临的全球十大公共卫生威胁之一。抗生素靶点的范围非常有限，绝大多数已批准上市的抗生素主要针对dna/rna合成、蛋白合成、膜完整性或细胞壁合成等，所有这些抗生素均产生了不同程度的耐药性，例如“超级细菌”的出现。目前，全球抗生素新药研发缓慢，耐药性进程加快，因此，亟需开发出具有新的作用机制的疗法以逃避现有的耐药机制，且能够不导致耐药。
2、β-内酰胺类抗生素作为抗生素治疗的第一道防线，是临床上最常用的抗生素之一，目前已经产生了严重的耐药。β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因是革兰氏阴性细菌胞内产生了β-内酰胺酶，它能够水解抗生素导致耐药。针对这种酶产生的耐药性，已经上市了多种β内酰胺酶竞争性抑制剂，可以竞争性抑制β-内酰胺酶，从而恢复细菌对抗生素的敏感，这类抑制剂主要有舒巴坦钠、唑巴坦钠等。然而，有报告显示，临床上也存在这类抗生素佐剂失效的问题，其失活机制尚不明确。
3、多肽因其生物相容性好、毒性低等优点而成为近年来对抗细菌耐药性的“潜力分子”。随着多肽自组装纳米技术的迅速发展，针对多肽类药物的不足，已有多种新型自组装纳米多肽相继被设计和制备出来，并具有显著的体内外抗菌活性提升能力和抗蛋白酶降解能力，展示出其作为新型安全高效抗菌药物的独特优势，新型自组装纳米多肽药物的设计与研究正成为当前国际
4、近年来，靶向细菌毒力的策略，成为抗生素佐剂疗法的新模式。靶向毒力而不直接杀死细菌，可以保护宿主内源性微生物群，减少细菌耐药性产生的可能。最新研究表明，硫醇氧化酶(dsba)是细菌外胞质环境中协助β内酰胺蛋白酶折叠的关键蛋白酶。因此，抑制dsba蛋白酶活性可以使下游的β-内酰胺酶稳定性受损，是开发下一代抗生素佐剂治疗耐药性感染的新方法。然而，由于革兰氏阴性细菌外膜的渗透性屏障的保护作用，dsba酶抑制剂难以到达胞内靶点。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种多肽单体分子mbp、多肽共组装纳米粒及其应用，所述多肽单体分子mbp能够克服细菌渗透性屏障保护作用，辅助多肽共组装纳米粒跨越细菌外膜实现抗生素和/或抗生素佐剂精准地递送至细胞内，辅助逆转抗生素耐药性，恢复抗生素效力。
2、本专利技术提供了一种多肽单体分子mbp，包括疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元；所述疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述脂多糖靶向单元包括具有靶向细菌外膜脂多糖功能的多肽、小分子化合物、蛋白或核酸适配体。
3、优选的，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；
4、所述酶切单元为三肽，所述三肽的氨基酸序列为cys-x-x，x为任意氨基酸；
5、所述连接单元为多肽，所述多肽的n端第一个氨基酸为cys。
6、优选的，所述多肽单体分子mbp的结构如式ⅰ所示。
7、本专利技术提供了一种多肽共组装纳米粒，所述多肽共组装纳米粒包括多肽单体分子eip和上述技术方案所述的多肽单体分子mbp；
8、所述多肽单体分子eip包括疏水单元、组装单元、连接单元和硫醇氧化酶靶向单元；所述疏水单元、组装单元、连接单元和硫醇氧化酶靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述硫醇氧化酶靶向单元包括靶向结合并抑制硫醇氧化酶的多肽、小分子化合物、蛋白或核酸适配体。
9、优选的，所述多肽单体分子mbp和多肽单体分子eip的摩尔比为0：1～1：20，所述摩尔比不为0。
10、优选的，在所述多肽单体分子eip中，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；所述组装单元为五肽，所述五肽的氨基酸序列为phe-phe-val-leu-al a；所述连接单元为三肽，所述三肽的氨基酸序列为gly-gly-gly；所述硫醇氧化酶靶向单元为九肽，所述九肽的氨基酸序列为pro-ser-pro-phe-ala-thr-cys-asp-phe。
11、本专利技术还提供了上述技术方案所述多肽单体分子mbp或上述技术方案所述多肽共组装纳米粒在抗生素递送、抗生素佐剂递送和逆转抗生素耐药性中的一项或多项中的应用。
12、本专利技术还提供了一种载抗生素多肽共组装纳米粒，所述载抗生素多肽共组装纳米粒包括上述技术方案所述的多肽共组装纳米粒和包载在所述多肽共组装纳米粒的中的抗生素。
13、优选的，在所述载抗生素多肽共组装纳米粒中，所述多肽共组装纳米粒的浓度为0.005mm～1mm；所述抗生素的浓度为0～1mm，所述抗生素的浓度不为0。
14、本专利技术还提供了上述技术方案所述的载抗生素多肽共组装纳米粒的制备方法，包括如下步骤：将多肽单体分子mbp的溶液、多肽单体分子eip的溶液和抗生素的溶液在水相中进行超声处理，得到超声处理液；
15、将所述超声处理液在pbs缓冲液中进行透析，得到的截留液中含有所述载抗生素多肽共组装纳米粒。
16、有益效果：
17、本专利技术提供了一种多肽单体分子mbp，包括疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元；所述疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述脂多糖靶向单元包括具有靶向细菌外膜脂多糖功能的多肽、小分子化合物或蛋白。本专利技术利用多肽单体分子mbp中的脂多糖(lps)靶向单元靶向细菌外膜脂多糖，克服细菌渗透性屏障保护作用，实现将包括细菌硫醇氧化酶(dsba)抑制剂在内的抗生素佐剂精准递送至细胞内。
18、基于所述多肽单体分子mbp的优势，本专利技术还提供了一种多肽共组装纳米粒，所述多肽共组装纳米粒包括多肽单体分子eip和上述技术方案所述的多肽单体分子mbp；所述多肽单体分子eip包括疏水单元、组装单元、连接单元和硫醇氧化酶靶向单元；所述疏水单元、组装单元、连接单元和硫醇氧化酶靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述硫醇氧化酶靶向单元包括靶向结合并抑制硫醇氧化酶的多肽、小分子化合物或蛋白。本专利技术所述多肽共组装纳米粒借助所述多肽单体分子mbp的穿膜效应到达细胞内；借助所述多肽单体分子eip中的硫醇氧化酶靶向单元靶向细菌胞内的dsba酶，与细菌dsba酶强力结合，将多肽共组装纳米粒的纳米粒状态转变成纳米纤维，使所述纳米组合物具有更强的ds ba酶竞争结合能力，抑制dsba酶活性，导致下游耐药性关键酶(β-内酰胺酶)合成受阻，从而发挥抗生素佐剂效应，实现抗生素的精准递送；同时多肽单体分子eip能够屏蔽部分多肽单体分子mbp过多的表面正电荷，降低了细胞毒副作用。
19、基于所述多肽共组装纳米粒的优势，本专利技术提供了一种载抗生素多肽共组装纳米粒，所述载抗生素多肽共组装纳米粒包括上述技术方案所述的多肽共组装纳米粒和包载在所述多肽共组装纳米粒内腔的抗生素。本专利技术所述载抗生素多肽共组装纳米粒可以将抗生素精准递送至细菌胞内，显著本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽单体分子MBP，包括疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元；所述疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述脂多糖靶向单元包括具有靶向细菌外膜脂多糖功能的多肽、小分子化合物、蛋白或核酸适配体。
2.根据权利要求1所述的多肽单体分子MBP，其特征在于，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；
3.根据权利要求1或2所述的多肽单体分子MBP，其特征在于，所述多肽单体分子MBP的结构如式Ⅰ所示：
4.一种多肽共组装纳米粒，其特征在于，所述多肽共组装纳米粒包括多肽单体分子EIP和权利要求1～3任一项所述的多肽单体分子MBP；
5.根据权利要求4所述的多肽共组装纳米粒，其特征在于，所述多肽单体分子MBP和多肽单体分子EIP的摩尔比为0：1～1：20，所述摩尔比不为0。
6.根据权利要求4或5所述的多肽共组装纳米粒，其特征在于，在所述多肽单体分子EIP中，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；所述组装单元为五肽，所述五肽的氨基酸序列为Phe-Phe-Val-Leu-Ala；所述连接单元为三
7.权利要求1～3任一项所述多肽单体分子MBP或权利要求4～6任一项所述多肽共组装纳米粒在抗生素递送、抗生素佐剂递送和逆转抗生素耐药性中的一项或多项中的应用。
8.一种载抗生素多肽共组装纳米粒，其特征在于，所述载抗生素多肽共组装纳米粒包括权利要求4～6任一项所述的多肽共组装纳米粒和包载在所述多肽共组装纳米粒中的抗生素。
9.根据权利要求8所述的载抗生素多肽共组装纳米粒，其特征在于，在所述载抗生素多肽共组装纳米粒中，所述多肽共组装纳米粒的浓度为0.005mM～1mM；所述抗生素的浓度为0～1mM，所述抗生素的浓度不为0。
10.权利要求8或9所述的载抗生素多肽共组装纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将多肽单体分子MBP的溶液、多肽单体分子EIP的溶液和抗生素的溶液在水相中进行超声处理，得到超声处理液；
...【技术特征摘要】
1.一种多肽单体分子mbp，包括疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元；所述疏水单元、酶切单元、连接单元和脂多糖靶向单元通过酰胺键顺次连接；所述脂多糖靶向单元包括具有靶向细菌外膜脂多糖功能的多肽、小分子化合物、蛋白或核酸适配体。
2.根据权利要求1所述的多肽单体分子mbp，其特征在于，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；
3.根据权利要求1或2所述的多肽单体分子mbp，其特征在于，所述多肽单体分子mbp的结构如式ⅰ所示：
4.一种多肽共组装纳米粒，其特征在于，所述多肽共组装纳米粒包括多肽单体分子eip和权利要求1～3任一项所述的多肽单体分子mbp；
5.根据权利要求4所述的多肽共组装纳米粒，其特征在于，所述多肽单体分子mbp和多肽单体分子eip的摩尔比为0：1～1：20，所述摩尔比不为0。
6.根据权利要求4或5所述的多肽共组装纳米粒，其特征在于，在所述多肽单体分子eip中，所述疏水单元包括软脂酸、硬脂酸或胆固醇；所述组装单元为五肽，所述五肽的氨基酸序列为phe-phe-val-leu...
【专利技术属性】
技术研发人员：高春生，李志平，邹鹏飞，杨美燕，龚伟，王玉丽，杨阳，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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