一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种载药脂质体，该载药脂质体包括长循环脂质体和包裹于其中的药物活性组分，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。本发明专利技术还提供一种载药脂质体的制备方法，该方法包括，利用薄膜-超声法，将脂质体源、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000和药物活性组分制成所述载药脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。以及提供由上述方法制得的载药脂质体。此外，本发明专利技术还提供上述脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用和在肿瘤治疗中的应用。本发明专利技术的载药脂质体含有紫杉醇和白藜芦醇，除了具有抑制药物敏感肿瘤发展的活性外，其还可有效地抑制化疗药物耐药性肿瘤的发展，具有极大的临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种克服肿瘤耐药性的载药脂质体，该载药脂质体的制备方法，及其该载药脂质体在制备抗肿瘤药物和肿瘤治疗中的应用。
技术介绍
1、肿瘤耐药性目前，在许多肿瘤的治疗中·，常规化疗效果差和预后不良是困扰临床的重要难题，而肿瘤多药耐药性(MDR)则是肿瘤化疗失败的关键因素。经治疗后.残存的肿瘤干细胞耐药性形成，常导致对某些药物治疗敏感性降低，并引起肿瘤复发甚至转移。人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药(nature resistance)和获得性耐药(acquiredresistance);根据耐药谱又分为原药耐药(primary drug resistance, PDR)和多药耐药(multidrug resistance, MDR)。PDR只对诱导的原药产生耐药,面对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。耐药性产生的机制有多种，如:DNA修复能力的增强:化疗药致使DNA损伤，当二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶活性增强(MGMT)可增加其对化疗药的耐药程度。P-糖蛋白表达:P-糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。P-糖蛋白在正常胆管、肾、小肠、肾上腺、造血干细胞等均有表达，负责激素运输及排泌毒物等生理功能。P-糖蛋白高表达的肿瘤病人常伴预后不良，如低缓解率、高复发率、生存期短，可作为预后评价指标。谷胱甘肽S-转移酶:谷胱甘肽是一种含半胱氨酸的三肽，为细胞内主要的非蛋白巯基。谷胱甘肽S-转移酶能够催化机体内亲电性化合物与GSH结合，使有毒化合物增加水溶性、减少毒性，最终排出细胞外。2、紫杉醇紫杉醇属有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素，是从太平洋紫杉树皮中提取的二萜类化合物，是一种天然来源抗肿瘤药，能够诱导和促进微管的装配，具有聚合和稳定微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使癌细胞复制受阻断而死亡，1992年美国FDA批准使用，是目前临床上非常重要的用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌等癌症的一线和二线治疗用药。也可用于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等的治疗。其不良反应包括:过敏反应；骨髓抑制；神经毒性；心血管毒性；脱发以及炎症等局部反应。由于紫杉醇难溶于水，制剂由50%乙醇与50%的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油衍生物配制而成，以增加紫杉醇的水溶性。该溶剂也存在毒副反应，如变态反应、中毒性肾损伤、神经毒性、心脏血管毒性等。多烯紫杉醇注射液(艾素，多西他赛，Docetaxel Injection)是由欧洲红豆杉叶中提取物经合成而来的半合成紫杉醇类似物，作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。它在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是它在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在体内试验中，对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。副作用与紫杉醇类似，其骨髓抑制毒性更大。多烯紫杉醇一般由聚山梨醇80配制而成。脂质体是由磷脂和胆固醇组成的具有类似生物膜的双分子层结构。1971年Rymen等人开始将其作为药物载体。相比于其他载体，脂质体具有以下优点:细胞亲合性和靶向性；缓释性；降低药物毒性，提高药物稳定性。注射用紫杉醇脂质体(力扑素)是江苏省药物研究所、南京思科药业有限公司、江苏省脂质体药物工程技术研究中心研制的新型药物，于2004年上市推广。是我国食品药品监督管理局批准的第一个脂质体药物，也是国际首次上市的注射用紫杉醇脂质体药物。力扑素是将难溶于水的紫杉醇包封在新型药物载体-脂质体磷脂双分子层中，解决了紫杉醇的溶解性问题；与普通紫杉醇药物相比，力扑素具有的优势有:(I)解除了由溶媒引发的超 过敏风险紫杉醇脂质体从根本上革除了普通紫杉醇注射液必需使用的聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇混合溶媒，革除了超过敏反应发生的风险。并可不作预处理，这为临床用药提供了方便，使患者免除了大剂量使用激素产生的不良影响。(2)紫杉醇脂质体的毒副反应较紫杉醇注射液明显减轻由于脂质体药物独特的药代动力学特性，在体内半衰期延长、血药浓度波动小等因素，与紫杉醇注射液相比，紫杉醇脂质体对血液系统、血压和肝功能的影响更小，药物毒副反应更低。此外，紫杉醇脂质体对血压的影响明显低于紫杉醇注射液，且外周血液和肝脏毒性反应明显减弱。(3)明显提高机体对紫杉醇的耐受性急性毒性试验显示:紫杉醇脂质体的LD5tl比紫杉醇注射液大一倍，表明其耐受性明显提闻，为临床用药加大剂量、提闻疗效提供了空间。(4)半衰期延长、突显缓释功效临床前药代动力学试验表明:紫杉醇脂质体的半衰期较紫杉醇注射液明显延长一倍以上。(5)具有靶向给药的特性紫杉醇脂质体在肝脏、肺、淋巴组织等组织器官浓度明显增高。跟踪检测不增加该器官毒性，有利于局部病变的治疗。通过实验室研究及临床观察发现，紫杉醇脂质体解决了紫杉醇的溶解性问题；提高了紫杉醇在溶液中的稳定性；避免过敏反应而不影响抗肿瘤活性；另外，紫杉醇脂质体还具有腹腔、胸腔给药的可能性。因此紫杉醇脂质体与紫杉醇相比具有一定的优势。但是随着肿瘤化疗药物在临床治疗中的广泛应用，肿瘤的耐药性问题越来越突出，已成为肿瘤有效治疗的主要障碍之一。而上述各种形式的紫杉醇药物对耐药性肿瘤疗效都较差。3、白藜芦醇20世纪80年代，世界卫生组织调查发现，尽管法国人偏爱奶酪等高脂肪食物，但冠心病发病率和死亡率低于其他西方国家，其原因可能是与法国人常饮含白藜芦醇的葡萄酒有关。此后，白藜芦醇备受关注。到目前为止至少已在21科、31属的72种植物中发现了白藜芦醇。白藜芦醇主要来源于寥科Polygonaceae植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根莖和根,葡萄科植物葡萄Vitis vinifera果实的皮和籽,豆科Fabaceae植物花生Arachis hypogaea的种子等。白藜芦醇是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用。此外，白藜芦醇还具有保护心血管、抗氧化、抗自由基、抗炎、抗菌等作用，而且还有很多的临床使用实例。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中各种形式的化疗药物对耐药性肿瘤疗效均较差的缺陷，提供一种对耐药性肿瘤疗效较好的载药脂质体及其制备方法和应用。本专利技术提供一种载药脂质体，其特征在于，该载药脂质体包括长循环脂质体和包裹于其中的药物活性组分，所述长循环脂质体为脂质体表面被二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000修饰的脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。本专利技术还提供一种载药脂质体的制备方法，其特征在于，该方法包括，利用薄膜-超声法，将脂质体源、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000和药物活性组分制成所述载药脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。以及提供由上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药脂质体，其特征在于，该载药脂质体包括长循环脂质体和包裹于其中的药物活性组分，所述长循环脂质体为脂质体表面被二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?甲氧基聚乙二醇2000修饰的脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。

【技术特征摘要】
1.一种载药脂质体，其特征在于，该载药脂质体包括长循环脂质体和包裹于其中的药物活性组分，所述长循环脂质体为脂质体表面被二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000修饰的脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。2.根据权利要求1所述的载药脂质体，其中，所述长循环脂质体与药物活性组分的摩尔比为 1: 0.001-0.5。3.根据权利要求1所述的载药脂质体，其中，所述药物活性组分中，紫杉醇和白藜芦醇的摩尔比为I: 0.01-100。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的载药脂质体，其中，所述长循环脂质体中，脂质体与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000的摩尔比为1: 0.01-1。5.一种载药脂质体的制备方法，其特征在于，该方法包括，利用薄膜-超声法，将脂质体源、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000和药物活性组分制成所述载药脂质体，所述药物活性组分为紫杉醇和白藜芦醇。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述脂质体源、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000和药物活性组分的摩尔比为I: 0.01-1: 0.001-0.5。7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述药物活性组分中，紫杉醇和白藜芦醇的摩尔比为 I: 0.01-100。8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨先达，孟洁，王琛，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：