一种高效载钆脂质体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种可用于人体或动物体的诊断的组合物——高效载钆脂质体制剂及其制备方法。所述脂质体制剂是由如下重量百分比的组分制备的：以金属钆的重量计的顺磁性钆造影剂３０～８０份；卵磷脂２５０～５００份；脂质体稳定剂５０～２００份；缓冲溶液２００～６００份。本发明专利技术采用一种磷脂凝胶方法制备载钆脂质体，此种方法制备的脂质体载钆量高，有效延缓造影剂在体内的停留时间，而且储存稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种诊断用顺磁性钆造影剂的脂质体制剂，它具有高效载钆、缓慢释 放等特点，可作为造影增强剂，用于诊断成像形式如MRI、CT、闪烁照相法中，进而用于肿瘤 的早期诊断。
技术介绍
肿瘤严重威胁着人类的健康与生命，全世界每年因恶性肿瘤死亡约600万人，确 诊约1000万人。肿瘤治疗面临的关键问题是如何早期发现，诊断和治疗。目前影像学已有 多种肿瘤诊断技术，如磁共振成像，X-射线成像，超声波成像和核医学成像等。其中造影剂 被用来增强影像的强度，通过改变组织局部磁场强度或弛豫时间，或通过造影剂生理、生化 特性来增强成像因素的差异，达到造影目的。磁共振造影剂用的最广泛的就是顺磁性金属钆离子的螯合物，这些亲水性螯合 物，如Gd-DTPA，Gd-DOTA, Gd-D03A_HP和Gd-DTPA-BMA分布于胞外，且被肾脏消除。游离的 钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是 螯合物，螯合后能改变体内的分布以提高图像对比度，同时改善其毒副作用。脂质体作为一种定向药物载体，可以将药物粉末或溶液包埋在类细胞结构的微粒 中改变药物的体内分布，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒副作用，并且可做为药物储 库，产生持久的治疗作用。脂质体注入体内后，会被网状内皮系统摄取而从血流中快速清 除，而纳米脂质体由于其的小尺寸效应、表面效应可使其逃避网状内皮系统的摄取而延长 药物在体内的停留时间，进而达到病变部位。目前，国内外已有许多将顺磁性金属离子及其螯合物包被于脂质体中的报 道，已有技术主要可分两类第一类是利用脂质体将所需要的诊断剂包裹在中心水性 腔内，因这些螯合物均是亲水性的，极易从脂质膜中渗漏，包封率较低(参见Inter J Pharm，2006，312 105-112. UyenM Le，Zhengrong Cui，et al.Long-circulating gadolinium-encapsulated liposomes for potentialapplication in tumor neutron capture therapy)，而一些采取适合脂质体包裹水溶性药物的方法如复乳法制备的多室 脂质体(参见 Acad J Sec Mil Med Univ. 2007,28(1) :87-90. ZHANG Wei, GENG Fang, et al. Preparation and characterization of pulmonary targeting DepoFoam loaded MRcontrast media :gadopentetate dimeglumine)，虽然包封率提高，但其粒径较大，在微 米级范围；第二类是将所需要的螯合物与疏水性“锚”基结合，使螯合物限定在脂质体膜上， 这类结合物已报道的有Hnatowich等人的DTPA- 二硬脂酰胺(参见J Nucl Med, 1981，22 810-814. Hnatowich D J, Friedman B, Clancy B, and Novak Μ. Labeling of Preformed Liposomes withGd_67and Tc-99m by Chelation)，Kabalka 等人的 DTPA-二硬脂酰酯(参 见Magn Reson Medl991，19 :406-415. Kabalka G W,Davis M A,et al. Gadolinium-labeled liposomes containingamphiphilic Gd-DTPA derivatives of varying chain length targeted MRI contrast enhancementagents for the liver)禾口 Volkmar 等人的DTPA-PLL-NGPE 多螯合聚合物(参见 Colloids andSurfaces B =Biointerfaces, 2000, 18,293-299. Weissig V, Babich J, Torchilin V. Long-circulatinggadolinium-loaded liposomes-potential use for magnetic resonance imaging of the blood pool),此类 方法制备的脂质体稳定性较好，钆螯合物或络合物不易从脂质膜渗漏出来，但制备步骤比 较复杂，一些成分也较昂贵，并且一些水不溶性物质无法从肝脏中消除，而永久保留其中。尽管有许多顺磁性钆造影剂的脂质体剂的报道，但其性能仍然难以满足临床应用 要求。这主要是由于其低的包封率，难以去除脂质体中游离的三价钆离子螯合物，及其存储 时造影剂易泄露等原因引起的。—般来说，脂溶性药物易于包裹进脂质体中，另一方面，对于水溶性药物，通过药 物所带电荷同带电脂类间的静电作用或靠脂质体内外梯度主动载药，水溶性药物也可高包 封率的包入脂质体内水相中。然而对于一种水溶性的不带电荷药物，高包封的包入脂质体 并非易事。为了有效的将这种水溶性的药物大量的包被于脂质体内水相中，Brandl M等人 (ChemPhys Lipids, 1997,87,65-72. Brandl Μ, Drechsler Μ, Bachmann D, and Bauer K H. Morphologyof semisolid aqueous phosphatidylcholine dispersions, a freeze fracture electron microscopy study.)提出了一种囊泡型磷脂凝胶(VPG)的概念，其是 当脂质浓度远远高于250mg/g或325mmol/L时制备的一种出具有独特囊泡形态的凝胶状物 质。VPG囊泡内水性介质的比率与囊泡外相比更高，即包封水性药物的能力更强；在囊泡核 心及其周围不存在浓度梯度，长期保存下仍能保证VPG内部载药量的恒定；在应用前加入 过量的水性介质，并轻微搅拌，可使VPG转变为小脂质体(SUV)分散体。本专利技术借鉴囊泡磷脂凝胶的制备原理，改进制备方法，通过薄膜分散-高压均 质-真空浓缩的新型方法，制备了高载钆的脂质体制剂。其制备工艺简单，脂质体对钆螯合 物的载钆量较高，粒径较小，性能稳定，而且具有良好的缓释效果，可有效诊断早期肿瘤。
技术实现思路
本专利技术的目的是制备一种高效载钆、纳米粒径的脂质体制剂，旨在将大量钆包入 脂质体中，通过钆造影剂的纳米脂质体化，延缓其在体内的循环时间，提高造影效果。本专利技术公开的是由磷脂凝胶制备的高效载钆脂质体，研究了一种有效提高水溶性 药物脂质体剂型包封率的方法，尤其适用于包裹钆螯合物。本专利技术的目的通过以下措施来实现一种高效载钆脂质体制剂，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成以金属钆 的重量计的顺磁性钆造影剂30 80份，卵磷脂250 500份，脂质体稳定剂50 200份， 缓冲溶液200 600份，所述的顺磁性钆造影剂为金属钆的三价离子的螯合物，其用量是以 金属钆的重量为计算基准的。按比例称取相应重量的卵磷脂、脂质体稳定剂溶于定量有机 溶剂中，减压蒸干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效载钆脂质体制剂，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成：以金属钆的重量计的顺磁性钆造影剂３０～８０份，卵磷脂２５０～５００份，脂质体稳定剂５０～２００份，缓冲溶液２００～６００份；所述的顺磁性钆造影剂为金属钆的三价离子的螯合物，其用量是以金属钆的重量为计算基准的。按比例称取相应重量的卵磷脂、脂质体稳定剂溶于定量有机溶剂中，减压蒸干溶剂，获得脂类薄膜；加入缓冲溶液进行水合洗脱薄膜，水合温度为３０～５０℃，水合时间为２～４小时，获得空白脂质体悬浮液；将所得空白脂质体悬浮液高压均质，压力为４０～９０ＭＰａ，循环次数为６～１５次，控制粒径在２０～２００ｎｍ；然后再转入旋蒸中进行减压真空浓缩，除去水分直至磷脂浓度达到２５０ｍｇ／ｍｌ以上，获得磷脂凝胶；按比例将磷脂凝胶和造影剂混合，４５℃下保温５小时，获得高效载钆脂质体制剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钱秀珍，徐云龙，赵崇军，戎丽娜，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：31[]