纳米粒子药物组合物的制备方法和纳米粒子药物组合物技术

本发明专利技术提供了一种纳米粒子药物组合物的制备方法，该方法包括：(1)使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合乳化得到第一乳液；所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，离心分离得到沉淀物；(4)将所述沉淀物用水溶解后与核酸药物混合，分离得到纳米粒子组合物。本发明专利技术还提供了由上述方法制备得到的纳米粒子药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及纳米粒子药物领域，具体地，涉及一种纳米粒子药物组合物的制备方法和由该方法制备的纳米粒子药物组合物。
技术介绍
纳米载药体系是指药物与纳米载体形成的粒径介于1-1OOOnm的药物输送系统，包括纳米球、纳米囊、纳米粒子和纳米脂质体等。纳米载药体系与其它药物载体相比，具有显著优势:(1)超微小体积，可通过人体最小的毛细血管，不易被吞噬细胞迅速清除，延长了在循环系统中的存留时间；⑵到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；(3)能穿透组织间隙并被细胞吸收，有利于透皮吸收和细胞内药效发挥；(4)药物可包埋或键合在纳米粒子内部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用纳米材料本身的生物可降解性，PH或温度敏感性等，达到药物控制释放的效果；(6)提高药物的生物利用度和降低毒副作用等。纳米粒子是纳米载药体系中常用的一种选择，通常用作为药物载体的聚合物负载药物，来得到纳米粒子药物组合物。但是，目前公开的纳米粒子药物组合物的制备方法得到的纳米粒子药物组合物多为只负载一种药物化合物的纳米粒子药物组合物。如对于亲水性小分子药物化合物，通过亲水性乳化的方式将药物化合物负载在聚合物上，具体方法为:将两亲性聚合物溶解于有机溶剂中，并与亲水性小分子药物化合物的水溶液混合后在超声波条件下进行第一次乳化，第一次乳化后的物料加入表面活性剂进行第二次乳化，将第二次得到的乳液分散于表面活性剂水溶液中并旋转蒸发除去有机溶剂，离心分离后得到负载亲水性小分子药物化合物的纳米粒子组合物。如对于疏水性药物化合物,通过疏水性乳化的方式将药物化合物负载在两亲性聚合物上，具体方法为:将溶解有药物和两亲性聚合物的有机溶液缓慢滴入含有表面活性剂水溶液中，搅拌一定时间后超声波乳化得到乳液，将得到的乳液旋转蒸发除去有机溶剂，离心分离后得到负载疏水性药物化合物的纳米粒子组合物。当负载多种药物化合物时，如果分别通过亲水性乳化的方式或疏水性乳化的方式将多种药物化合物负载在聚 合物上，得到的纳米粒子药物组合物中，各药物化合物之间的含量比例难以控制，限制了纳米粒子药物组合物的使用效果的提高。因此，现有的纳米粒子药物组合物存在各药物化合物之间的含量比例难以控制的缺陷。
技术实现思路
为了克服现有的纳米粒子药物组合物存在各药物化合物之间的含量比例难以控制的缺陷，本专利技术提供了一种制备能够按需求控制各药物化合物之间的含量比例的纳米粒子药物组合物的制备方法以及该方法制备的纳米粒子药物组合物。本专利技术的专利技术人发现，不同的药物化合物由于亲水性和/或疏水性不同，在分别通过亲水性乳化的方式或疏水性乳化的方式将多种药物化合物负载在两亲性聚合物上时，得到的纳米粒子药物组合物中，各药物化合物之间的含量比例只能为较窄范围，而无法根据用药需求进行调整；但是，如果通过具有两次乳化步骤的复乳法将亲水性和/或疏水性不同的药物化合物负载到所述两亲性聚合物上，就能够很容易地根据用药需求进行调整得到的纳米粒子药物组合物中各药物化合物之间的含量比例，并且由于阳离子聚合物的掺入，能够实现核酸药物的负载，由此得到本专利技术。本发 明提供了一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤:(1)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物。(4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，分离得到纳米粒子药物组合物。本专利技术提供的方法，可以能够很容易地根据用药需求进行调整使得本专利技术提供的纳米粒子组合物中，亲水性和/或疏水性不同的药物化合物之间以及与核酸药物的含量比例。通过上述调整，可以高效地利用纳米载药体系在给药方式上的特有优势，达到最佳的药物配伍使用效果，尤其是能够使得在受药靶位点的局部区域中，例如肿瘤发生位点中，亲水性小分子药物、疏水性药物和核酸药物化合物达到最佳的药物配伍使用效果。本专利技术还提供了一种纳米粒子药物组合物，该纳米粒子药物组合物由上述方法制备得到，其中，所述疏水性药物为紫杉醇，所述亲水性小分子药物为阿霉素，所述核酸药物为SiRNA，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸共聚物，所述阳离子聚合物为ε -多聚赖氨酸，所述纳米粒子药物组合物中，所述疏水性药物和所述亲水性小分子药物的重量比为1: 10000-10000: I。实验证明，本专利技术提供的上述纳米粒子药物组合物，与将只负载紫杉醇的纳米粒子药物组合物和只负载阿霉素的纳米粒子药物组合物按紫杉醇与阿霉素的重量比为I: 0.9-1.1混合后得到的药物组合物相比，对于黑色素瘤、肺癌和肝癌等肿瘤具有更好的治疗效果。本专利技术的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明图1为在透射电镜下观察实施例1得到的纳米粒子药物组合物的图像。图2为激光粒度仪测得实施例1得到的纳米粒子药物组合物的粒径图。具体实施例方式以下结合附图对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。本专利技术提供了一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤:(I)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水，且在乳化条件下不与所述两亲性聚合物、所述疏水性药物、所述亲水性小分子药物和所述核酸药物发生化学反应的有机溶剂；(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物。 (4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，分离得到纳米粒子药物组合物。其中，步骤(I)中，所述第一溶液与所述亲水性小分子药物的水溶液的体积比没有特别的要求，为了进一步提高所述纳米粒子药物组合物的使用效果，优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤：(1)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液；所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水的有机溶剂；(2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液；所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水的有机溶剂；(3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物；(4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，离心分离得到纳米粒子药物组合物。

【技术特征摘要】
1.一种纳米粒子药物组合物的制备方法，所述纳米粒子药物组合物含有两亲性聚合物、阳离子聚合物、疏水性药物、亲水性小分子药物和核酸药物，该方法包括以下步骤: (1)在超声波辐射条件下，使第一溶液与亲水性小分子药物的水溶液混合并乳化，得到第一乳液； 所述第一溶液含有所述两亲性聚合物和第一有机溶剂；所述第一有机溶剂为能够溶解所述两亲性聚合物，但不溶于水的有机溶剂； (2)将所述第一乳液与第一表面活性剂水溶液混合，并将所得混合后的物料与第二溶液和阳离子聚合物的水溶液混合并乳化，得到第二乳液； 所述第二溶液含有所述疏水性药物和第二有机溶剂；所述第二有机溶剂为能够溶解所述疏水性药物，但不溶于水的有机溶剂； (3)将所述第二乳液与第二表面活性剂水溶液混合，并除去所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂，而后离心并分离得到沉淀物； (4)将所述沉淀物用水溶液溶解后与核酸药物混合，离心分离得到纳米粒子药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(I)中，所述第一溶液与所述亲水性小分子药物的水溶液的体积比为1: 1-1: 10 ;所述第一溶液中，相对于每毫升的第一有机溶剂，所述两亲性聚合物的含量为5-100毫克；所述亲水性小分子药物的水溶液中，相对于每毫升的水，所述未水性小分子药物的含量为1-100晕克。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(I)中，所述两亲性聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-乙醇酸、聚 环氧乙烷-聚环氧丙烷和聚乙二醇与聚L-乳酸中的一种或多种；所述亲水性小分子药物为阿霉素、米托蒽醌、柔红霉素和表柔比星中的一种或多种；所述第一有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮、二氯苯和甲基异丙酮中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(I)中，所述乳化的条件包括:超声波辐射的频率为20-25kHz，相对于每毫升接受超声波辐射的物料，功率为10-190W ;乳化的温度为1-99°C，乳化的时间为1-30分钟。5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中，相对于I体积的第一乳液，所述第一表面活性剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂广军，王海，吴雁，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：