一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子及其制法与抗菌应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学和生物可降解医用高分子领域，公开了一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子及其制法和其抗菌应用。该聚合物纳米粒子可通过两亲性嵌段共聚物式Ι或式ΙΙ通过自组装制备得到。得到的纳米粒子因其亲水部分为阳离子带电基团，三氯生单体作为疏水部分具有强疏水性，在与细菌进行作用时，由于其带正电荷可以与细菌进行粘附，进而疏水部分刺穿细菌细胞膜，对细菌细胞膜造成物理性损伤，使其难以产生耐药性，从而具有强的广谱抗菌活性。本发明专利技术解决了解决小分子三氯生的溶解性不足的问题，在增强了药物水溶性的同时实现广谱高效抗菌，并且可以对抗耐药菌。式Ι和式ΙΙ的结构式分别如下所示。

Three chlorine two parent polymer nano particle, preparation method and antibacterial application thereof

The invention belongs to the field of medicinal chemistry and biodegradable medical polymer, and discloses a three chlorine two parent polymer nanometer particle and a preparation method and an antibacterial application thereof. The polymer nanoparticles by two amphiphilic block copolymer type I or type II 1 prepared by self-assembly. The resulting nanoparticles because of its hydrophilic part for cationic charged groups, three triclosan as a hydrophobic monomer with strong hydrophobicity, in interaction with the bacteria, because of its positive charge can be carried out and adhesion of bacteria, and the hydrophobic part of the bacterial cell membrane piercing, caused by physical damage to the bacterial cell membrane, making it difficult to have the drug resistance, which has strong antibacterial activity. The invention solves the problem that the solubility of the small molecule three chlorine is insufficient, and realizes the broad-spectrum and high efficiency antibacterial while enhancing the water solubility of the medicine, and can resist the drug-resistant bacteria. The structure of type I and type II 1 respectively as follows.

【技术实现步骤摘要】
一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子及其制法与抗菌应用
本专利技术属于药物化学和生物可降解医用高分子领域，特别涉及一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子及其制法和抗菌应用。
技术介绍
三氯生(Triclosan)是一种广泛应用于肥皂、牙膏等日用品中的小分子广谱抗菌剂，其分子式为：C12H7Cl3O2，分子量为：289.5，CAS.NO.3380-34-5，其分子结构如下式c所示：其具有强的抗菌和抗真菌活性，作用机制可以简单的描述为：三氯生可以抑制烯酰基ACP还原酶(enoyl-ACPreductase)或者FabI这些高度保守酶的活性，从而干扰细菌脂肪酸的生物合成达到抑菌的作用。由于三氯生在水中的溶解性极差，因此研究如何提高其水溶性具有重要意义。目前细菌耐药的问题越来越严重，给全世界范围的民众带来很大影响。当前病原微生物产生多药耐药性是通过突变实现的，这些突变的产生是由于其质粒中耐药基因的积累。其耐药机制通常包括：(1)产生一种药物修饰的酶对药物进行修饰；(2)产生一种药物降解的酶对药物进行降解；(3)药物排出泵将进入细菌内部的药物清除出去。因此对于如何在提高三氯生在水中溶解性，同时，解决细菌使用小分子三氯生药物易产生耐药性具有重要意义。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子。本专利技术另一目的在于提供上述三氯生两亲性聚合物纳米粒子的制备方法。本专利技术再一目的在于提供上述三氯生两亲性聚合物纳米粒子在抗菌方面的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其可通过两亲性嵌段共聚物式Ι或式ΙΙ通过自组装制备得到，式Ι和式ΙΙ的结构式分别如下所示：其中，各个R1独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；各个R2独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；各个R3独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3；各个P独立地为：其中R4独立地为-C6H5、-CH2C6H5、-CH2CH2COOH、-CH2CH2OH或-CH2OH；各个Q分别独立地为-C(CH3)3、-CHCN(CH3)2、-CH2C6H5或-CHCNCH3CH2CH2COOH；m＝2～200；n＝2～200；并且i＝1～10；优选的，所述的i＝2。更优选的，所述的i＝2，P为C6H5CSS-，Q为-CHCNCH3CH2CH2COOH，此时式Ι的结构式对应式V，式ΙΙ的结构式对应式VI，式V和式VI的结构式如下所示：其中R1、R2、R3、m和n如上所定义。所述的式Ι由以下方法制备得到：在有机溶剂、引发剂存在条件下，将三氯生改性单体和大分子链转移剂在真空状态下50～120℃反应1～100h，反应结束后将所得反应液纯化即得式Ι。所述的有机溶剂可为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或其混合物。所述的引发剂为AIBN、ABVN、AIBME中的至少一种，优选为AIBN。所述的纯化是指将反应后的混合物在乙醚中沉淀，离心，再溶解在二氯甲烷中并用乙醚沉淀，乙醚的体积是二氯甲烷的10倍，反复三次，然后真空干燥即得式Ι。所述的三氯生改性单体的结构式如下式III所示：所述的大分子链转移剂的结构式如下式1所示：其中R1、R2、n、P、Q、i如上所定义。所述的三氯生改性单体III可由以下方法制备得到：取三氯生、三乙胺、四氢呋喃混合，然后在冰水浴和搅拌条件下以0.1～2滴/s的速度滴加烯酰氯样品3，滴加完毕后在室温下过夜搅拌反应，将所得反应液纯化即得三氯生改性单体；其中，烯酰氯样品3的结构式为：所述的反应物的用量为三氯生、烯酰氯样品、三乙胺的摩尔比为1:(1.1～2):(2～4)，优选的比例为1:1.1:2；所述的纯化是指将所得反应液过滤，将所得滤液旋蒸除去溶剂，然后用乙酸乙酯溶解，并依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，然后过滤，将所得滤液浓缩，再用硅胶柱分离纯化即得纯化后的三氯生改性单体，柱分离所用的洗脱液为二氯甲烷:石油醚(V:V)＝1:4～15。所述的大分子链转移剂由以下方法制备得到：将如式2所示的小分子链转移剂与式IV所示的N,N-二甲基氨基乙酯烯酸酯单体在有机溶剂、AIBN引发剂存在下，真空条件下50～120℃反应1～100h，反应结束后将所得反应液纯化即得大分子链转移剂1；式2和式IV的结构式如下所示：所述的小分子链转移剂、N,N-二甲基氨基乙酯烯酸酯单体的摩尔比为1：1～200；所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或其混合物；所述的纯化是指将所得反应液倒入石油醚中沉淀，然后离心，将所得的沉淀溶解在二氯甲烷中，然后用石油醚沉淀，石油醚的体积是二氯甲烷的10倍以上，反复三次，将所得固体真空干燥即得纯化后的大分子链转移剂1。所述的式ΙΙ由式Ι进行季铵化修饰后得到，具体包括以下步骤：将式Ι溶于有机溶剂，然后加入溴甲烷、溴乙烷或溴丙烷反应，反应结束后将所得反应产物纯化即得式ΙΙ。所述的反应指在30℃以下避光反应12～48h。所述的有机溶剂可为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或其混合物。所述的纯化是指将所得反应液在乙醚中沉淀，然后离心，将所得沉淀溶解在二氯甲烷中并用乙醚沉淀，使用乙醚的体积是二氯甲烷的10倍以上，反复三次，将所得固体真空干燥即得纯化后的式ΙΙ。上述的聚合物纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：将式Ι或式ΙΙ溶于有机溶剂中，使用注射泵将注射器中的水以1～20mL/h的速度加入到有机溶剂中，搅拌0.5h～5h，然后通过透析或者超滤法除去有机溶剂即得到聚合物纳米粒子。所述的有机溶剂可为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或混合物；所述的透析是指用通过分子量为3.5KDa以上的透析膜进行透析；所述的超滤是指用使用分子量10KDa以上的超滤管，不断离心去除溶剂，再补充水溶液，重复10次以上即可去除有机溶剂。上述的聚合物纳米粒子具有强的广谱抗菌活性，并且可以对抗耐药菌，因此可应用在抗菌领域。本专利技术的机理为：本专利技术利用三氯生和烯酰氯样品等原料对三氯生酚羟基改性制备得到三氯生单体，利用可逆加成断裂链转移聚合方法(RAFT)聚合后得到含三氯生重复单元的两亲性聚合物，并且对得到的嵌段聚合物进行季铵化修饰。最终通过自组装的方法将其组装为纳米粒子。该水溶液中的纳米粒子含有三氯生成份，变相增强了三氯生的水溶性，并且可能在酯酶的存在下释放出三氯生小分子。得到的纳米粒子因其亲水部分含有阳离子带电基团，三氯生单体作为疏水部分具有强疏水性，在与细菌进行作用时，由于其带正电荷可以与细菌进行粘附，进而疏水部分刺穿细菌细胞膜，对细菌细胞膜造成物理性损伤，使其难以产生耐药性，从而具有强的广谱抗菌活性。本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：本专利技术制备的三氯生两亲性聚合物可以解决小分子三氯生的溶解性不足，易产生耐药的问题。本专利技术进一步拓宽了大分子抗菌药物的设计思路，增强了药物水溶性的同时实现广谱高效抗菌，并且可以对抗耐药菌。附图说明图1为实施例1中制备的大分子链转移剂PDMAEMA14、PDMAEMA40、PDMAEMA85和P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于其通过两亲性嵌段共聚物式Ι或式ΙΙ通过自组装制备得到，式Ι和式ΙΙ的结构式分别如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于其通过两亲性嵌段共聚物式Ι或式ΙΙ通过自组装制备得到，式Ι和式ΙΙ的结构式分别如下所示：其中，各个P独立地为：其中R4独立地为-C6H5、-CH2C6H5、-CH2CH2COOH、-CH2CH2OH或-CH2OH；各个Q分别独立地为-C(CH3)3、-CHCN(CH3)2、-CH2C6H5或-CHCNCH3CH2CH2COOH；m＝2～200；n＝2～200；并且i＝1～10。2.根据权利要求1所述的三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于：其中，各个R1独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；各个R2独立地为-H、-CH3或-CH2CH3；各个R3独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH2CH2CH3；m＝2～200；n＝2～200；i＝2；P为C6H5CSS-，Q为-CHCNCH3CH2CH2COOH；此时式Ι的结构式对应式V，式ΙΙ的结构式对应式VI，式V和式VI的结构式如下所示：3.根据权利要求1或2所述的三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的式Ι由以下方法制备得到：在有机溶剂、引发剂存在条件下，将三氯生改性单体和大分子链转移剂在真空状态下50～120℃反应1～100h，反应结束后将所得反应液纯化即得式Ι。4.根据权利要求3所述的三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯中的一种或其混合物；所述的引发剂为AIBN、ABVN、AIBME中的至少一种；所述的纯化是指将反应后的混合物在乙醚中沉淀，离心，再溶解在二氯甲烷中并用乙醚沉淀，乙醚的体积是二氯甲烷的10倍，反复三次，然后真空干燥即得式Ι；所述的三氯生改性单体的结构式如下式III所示：所述的大分子链转移剂的结构式如下式1所示：5.根据权利要求4所述的三氯生两亲性聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的三氯生改性单体III由以下方法制备得到：取三氯生、三乙胺、四氢呋喃混合，然后在冰水浴和搅拌条件下以0.1～2滴/s的速度滴加如式3所示的烯酰氯样品，滴加完毕后在室温下过夜搅拌反应，将所得反应液纯化即得三氯生改性单体；所述的大分子链转移剂由以下方法制备得到：将如式2所示的小分子链转移剂与式IV所示的N,N-二甲基氨基乙酯烯酸酯单体在有机溶剂、AIBN引发剂存在下，真空条件下50～120℃反应1～100h，反应结束后将所得反应液纯化即得大分子链转移剂1；式...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡祥龙，邢达，曹冰，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东,44