唾液酸脂质衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，提供了一种可用于微粒制剂修饰的唾液酸脂质衍生物及其制备方法和应用。所述的唾液酸脂质衍生物的结构通式如下，其中R

Lipid derivatives of sialic acid and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
唾液酸脂质衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种唾液酸脂质衍生物及其制备方法和应用，尤其是在微粒制剂的制备和修饰中的应用。
技术介绍
唾液酸(Sialicacid，SA)是一类含有九碳原子并具有吡喃糖结构的酸性氨基糖的总称，其系统命名为5-氨基-3,5-二脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖，按5号位碳原子上连接的基团来划分不同的SA衍生物。N-乙酰羟神经氨酸(Neu5Gc)、N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)和3-脱氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖(KDN)是SA家族中最常见的三种，其中以Neu5Ac最为常见。物理性质上，SA为白色固体粉末，易溶于水，在甲醇中微溶，在乙醚和轻石油中不溶，在水溶液中稳定且不发生变旋作用。其结构如下：SA在自然界分布很广，存在于许多生物体内。随着生物进化程度的增加，SA在生物体内的含量及其衍生物类型亦增加，哺乳动物的脑脊液和黏液中SA最多。但对于进化程度较低的生物，如原生动物、星虫、环节动物、节肢动物等，其体内均极少或没有SA存在(VimrE,SteenbergenS,CieslewiczM.BiosynthesisofthepolysialicacidcapsuleinEscherichiacoliK1[J].JournalofIndustrialMicrobiology&Biotechnology,1995,15(4):352-360.)。SA是生物杂聚物的重要组成部分，主要以短链残基的形式存在于寡糖、糖蛋白和糖脂的末端，直接或间接参与发生在细胞膜上的反应。因此，SA在细胞间、细胞和外环境之间的交流中扮演着重要角色，参与了机体众多生理和病理过程。SA的多种生物活性是由SA与其受体特异性识别所介导的，SA的受体主要有I型凝集素的唾液酸结合免疫球蛋白超家族Siglec，C型凝集素的选择素(Selectin)和H因子(BlaumBS,HannanJP,HerbertAP,etal.Structuralbasisforsialicacid–mediatedself-recognitionbycomplementfactorH[J].NatureChemicalBiology,2015,11(1):77-82.)。鉴于Siglec受体与SA的亲和力对SA糖基结构修饰的敏感性，并且随着人们对Siglec受体在人类健康与疾病中作用的不断了解，以及糖生物工程的不断发展，越来越多的研究者将目光转移到SA-Siglec介导的疾病靶向治疗策略上(BüllC,HeiseT,AdemaGJ,etal.SialicAcidMimeticstoTargettheSialicAcid-SiglecAxis[J].TrendsinBiochemicalSciences,2016,41(6):519-531.)。Siglec是属于免疫球蛋白样凝集素家族的一种黏附分子，目前发现的Siglec已超过16种，除Siglec-4和Siglec-6以外，其余Siglec主要表达于造血细胞和免疫细胞表面，能够识别带有唾液酸的糖链结构而促进细胞之间的相互作用，在介导胞吞、病原体识别、介导细胞信号转导、调节免疫细胞和造血细胞的功能等方面起着重要作用。Siglec家族主要有两个亚群：一种是序列保守的Siglecs，包括Sialoadhesin(Sn，Siglec-1)，CD22(Siglec-2)，MAG(Siglec-4)和Siglec-15；另一种是与CD33相关的序列可变的Siglecs(Siglec-3,-5,-6,-7,-8,-9,-10,-11,-14,and-16)，Siglec-12失去与唾液酸结合能力，而Siglec-13和Siglec-17随着人类的进化已经失活(VarkiA.Glycan-basedinteractionsinvolvingvertebratesialic-acid-recognizingproteins.[J].Nature,2007,446(7139):1023-9)。2010年，Bondioli等将SA的C2号位羟基与PLGA进行偶联，并用该材料制备了纳米粒，研究表明SA的修饰增加了单核细胞对纳米粒的吞噬(BondioliL,CostantinoL,BallestrazziA,etal.PLGAnanoparticlessurfacedecoratedwiththesialicacid,N-acetylneuraminicacid[J].Biomaterials,2010,31(12):3395-3403.)。2013年，PfrengleF等将SA衍生物修饰于脂质体表面，通过SA不断刺激Siglec-10，抑制B细胞的信号传导，诱导B细胞耐受(PfrengleF,MacauleyMS,KawasakiN,etal.CopresentationofantigenandligandsofSiglec-GinducesBcelltoleranceindependentofCD22[J].JournalofImmunology,2013,191(4):1724-1731.)。2016年，MasashiOhmae等将SA的C2位羟基与聚肌氨酸-聚(L-乳酸)的嵌段聚合物(Lactsome)进行偶联，通过SA与Siglec-9的识别，降低了巨噬细胞对已调理纳米粒子的吞噬作用，减弱了聚合物胶束的ABC现象(OhmaeM,KojimaM,MiharaK,etal.Reducedimmuneresponsetopolymericmicellescoatingsialicacids[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2016,26(20):4976-4982.)。可见，SA可以触发Siglec介导的多种免疫调节功能，具有很高的治疗自身免疫疾病或炎症价值。不仅如此，由于Siglec-1属于内吞性受体，在TAM表面高表达，其C2结构域较长，使之更易与自身细胞之外的SA结合。使得Siglec-1在肿瘤靶向治疗中可作为潜在的靶点(NathD,HartnellA,HapperfieldL,etal.Macrophage-tumourcellinteractions:identificationofMUC1onbreastcancercellsasapotentialcounter-receptorforthemacrophage-restrictedreceptor,sialoadhesin[J].Immunology,1999,98(2):213-219.OetkeC,VinsonMC,JonesC,etal.Sialoadhesin-DeficientMiceExhibitSubtleChangesinB-andT-CellPopulationsandReducedImmunoglobulinMLevels[J].MolecularandCellularBiology,2006,26(4):1549-1557.)。SheZ等将SA的C1羧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唾液酸脂质衍生物：/n

【技术特征摘要】
1.一种唾液酸脂质衍生物：



其中，
R1为H原子或C1-C6烷基；优选为H原子或C1-C4烷基；
R2为H、(CH2)m、C2-C6烯基，m＝1-17；
当X为H原子或O原子时，R3为(CH2)n或胆固醇基，n＝1-17；
当X为羰基时，R3为C12-C24烷氧基、C12-C24烷基取代氨基或胆固醇基；
R4为-OH、-NHCOCH3或-NHCOCH2OH。


2.如权利要求1所述的唾液酸脂质衍生物，其特征在于，
X为羰基时，R3为二十四烷氧基、二十二烷氧基、二十烷氧基、十八烷氧基、十六烷氧基、十四烷氧基、十二烷氧基、胆固醇基、24-氨基二十四烷基、22-氨基二十二烷基、20-氨基二十烷基、18-氨基十八烷基、16-氨基十六烷基、14-氨基十四烷基、12-氨基十二烷基。


3.如权利要求1所述的唾液酸脂质衍生物，其特征在于，
R2为亚甲基时、X为H原子或O原子，R3为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、胆固醇基；
R2为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-时，X为羰基，R3为十六烷氧基、十八烷氧基、胆固醇基。


4.如权利要求1-3任何一项所述的唾液酸脂质衍生物，其特征在于，所述R1为H原子、甲基、乙基。


5.如下的唾液酸脂质衍生物，
化合物1：



化合物2：



化合物3：



化合物4：



化合物5：



化合物6：



化合物7：



化合物8：



化合物9：



化合物10：


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【专利技术属性】
技术研发人员：邓意辉，陈国良，梁凯帆，高勋，傅凭平，冯瑞，宋艳志，刘欣荣，胡雅维，王硕，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，广州制高点医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21