一种阿米卡星的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿米卡星的制备方法，属于医药技术领域。它包括卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反应、水解反应和肼解反应，最终得到阿米卡星。其酰化反应中采用4‑N,N‑二甲基吡啶(DMAP)作为催化剂，可以提高酰化反应的选择性，降低副反应，同时保证了阿米卡星的合成收率。

【技术实现步骤摘要】
一种阿米卡星的制备方法
本专利技术涉及阿米卡星的合成方法，属于医药领域。
技术介绍
阿米卡星(Amikacin、Amikin、Likacin)，别名阿米卡那霉素、阿米苄霉素、丁胺卡那霉素、丁胺卡那。为半合成氨基糖甙类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等均有效。对其它氨基糖甙类抗生素耐药菌株，本品亦有显效，临床上主要用于敏感菌引起的肾盂肾炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、败血症等。其硫酸盐已成为世界上临床常用的一线抗感染药。阿米卡星作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞壁的完整性，致使细菌细胞膜破坏，细胞死亡。起始阶段，抑制70S始动复合物的形成。选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成。阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并组织70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。通过例子吸附作用附着于细菌体表面造成薄膜缺损致使胞膜的通透性增加，细胞内钾离子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物质外漏，从而导致细菌死亡。阿米卡星，分子量585，目前最常用的合成路线是硅烷基保护路线，如文献“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蒋忠良、王宇；精细与专用化学品，2004,12(10)，26-28)记载的主要工艺为：(1)以卡那霉素A(KMA)为原料经硅烷化对卡那霉素的11个氨基和羟基进行保护得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料在二环已基碳化二亚胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素与活性酯进行酰化、酸解、肼解反应得到阿米卡星。上述路线存在：(1)硅烷化保护，需要较长的反应时间；(2)由NOP形成活性酯、再经酰化反应脱除NOP，工艺复杂且副产物难以处理等问题。为了解决上述问题中国专利技术专利申请201710147361.2公开了一种新的阿米卡星的制备方法，具体步骤如下：1)硅烷化保护反应：制备卡那霉素A的部分硅院化保护产物，即所有的羟基、与亚甲基相连的6"氨基进行硅烷化保护，其余的3个氨基未被保护；2)酰化反应：然后卡那霉素A的部分硅烷化保护产物与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(PHBA)在N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作用下脱水，得到酰化产物；3)酰化产物经水解、腈解反应以及柱层析提纯得到阿米卡星。但是专利申请201710147361.2的制备方法在酰化反应步骤中，由于存在两个裸露的氨基，容易发生副反应，且混在产品中难以纯化。因而优化该酰化反应工艺，降低副反应是极具必应的。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的阿米卡星合成中副反应较多的问题，本专利技术提供了一种阿米卡星的合成方法，它可以提高酰化反应的选择性，降低副反应。本专利技术的目的通过以下技术方案实现。具体步骤如下：1)硅烷化保护反应：制备卡那霉素A的部分硅院化保护产物，即所有的羟基、与亚甲基相连的6"氨基进行硅烷化保护，其余的3个氨基未被保护；2)酰化反应：然后卡那霉素A的部分硅烷化保护产物与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸(PHBA)在4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)催化剂及N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)作用下脱水，得到酰化产物；3)酰化产物经酸水解，得到酸解液；4)酸解液经腈解反应提纯得到阿米卡星。其合成路线如下：1)硅烷化保护反应：3)酸水解反应：4)肼解反应：合成方法具体为：(1)以乙腈为溶剂，卡那霉素A和六甲基二硅氮烷加热回流反应5-9小时，得到硅烷基保护产物，其中卡那霉素A和六甲基二硅烷的摩尔比例为1：5～6。(2)卡那霉素A部分烷基化产物溶解于丙酮，再加入γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)和催化剂4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，室温搅拌5-20min，最后加入N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)的丙酮溶液，室温反应0.5-3h。优选的，催化剂DMAP用量为PHBA质量的5～10％。优选的，DCC丙酮溶液的滴加速度为4～8mL/min。(3)所述酰化反应产物加入盐酸调节pH2.0-3.5，得到酸解液。(4)酸解液加入水合肼回流反应2～7h，降温至35～45℃，用盐酸调节pH3～5，水洗滤渣得到阿米卡星合成液。相比于现有技术，本专利技术的优点在于：试验研究发现，在酰化反应中只加入反应物：卡那霉素的烷基保护反应产物与γ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，反应需进行加热且反应收率极低，副产物多。如果在酰化反应中加入缩合剂：二环已基碳化二亚胺(DCC)，副产物杂质仍较多，给后阶段阿米卡星的纯化带来困难。经过大量的酰化试验，申请人发现在酰化反应物中先加入4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)催化剂，常温下，同时将缩合剂二环已基碳化二亚胺(DCC)进行流加，控制速度，提高了酰化反应的选择性，同时保证了阿米卡星的合成收率。具体实施方式下面结合说明书和具体的实施例，对本专利技术作详细描述。实施例11)将600mL乙腈放入硅烷化反应瓶中，称取卡那霉素A72.8g(0.15mol)，封闭投料口开启搅拌10分钟后，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)180mL，升温至回流7h。用水在反应瓶外进行降温处理，使之降温室温，静置，自然分层。分离收集下层，得硅烷基保护产物。2)向硅烷基保护产物中加入1000mL丙酮，开启搅拌，加入40gγ-N-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA)，再加入3.0g催化剂4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)，搅拌10min。用100mL丙酮溶解30gN,N-二环已基碳化二亚胺，将其流加入上述反应物中，控制流量5mL/min，控制反应物温度处于室温；流加完毕继续反应1h。3)酰化反应完毕后将物料转移至酸解瓶中，开启搅拌，加入4.0mol/L盐酸400mL酸解，使料液pH3.0，静置60分钟。将下层酸解液通过抽滤收集，用150mL去离子水分三次洗涤滤饼，洗水并入酸解液中。4)将酸解液移入蒸馏瓶中，加入水合肼180mL，升温，回流反应3小时，降温至40℃。向肼解瓶中加入4.0mol/L盐酸，调pH为4.0。开启真空过滤，用500mL去离子水顶洗滤渣，得阿米卡星合成液1560mL，阿米卡星含量4.5％(g/mL)，相对于卡那霉素A的合成收率为80.0％。冻干产品采用CP2010版药典液相方法检测，纯度99.3％。实施例21)将600mL乙腈放入硅烷化反应瓶中，称取卡那霉素A72.8g(0.15mol)，封闭投料口开启搅拌10分钟后，加入六甲基二硅胺烷(HMDS)180mL，升温至回流7h。用水在反应瓶外进行降温处理，使之降温室温，静置，自然分层。分离收集下层，得硅烷基保护产物。2)向硅烷基保护产物中加入1000mL丙酮，开启搅拌，加入40gγ-N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿米卡星的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：/n1)制备卡那霉素A的部分硅院化保护产物，即所有的羟基、与亚甲基相连的6"氨基进行硅烷化保护，其余的3个氨基未被保护；/n2)卡那霉素A的部分硅烷化保护产物与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸在催化剂4-N,N-二甲基吡啶及N,N-二环己基碳二酰亚胺作用下脱水，得到酰化产物；/n3)酰化产物经酸水解，得到酸解液；/n4)酸解液经腈解反应提纯得到阿米卡星。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿米卡星的制备方法，其特征在于，包括如下反应步骤：
1)制备卡那霉素A的部分硅院化保护产物，即所有的羟基、与亚甲基相连的6"氨基进行硅烷化保护，其余的3个氨基未被保护；
2)卡那霉素A的部分硅烷化保护产物与γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸在催化剂4-N,N-二甲基吡啶及N,N-二环己基碳二酰亚胺作用下脱水，得到酰化产物；
3)酰化产物经酸水解，得到酸解液；
4)酸解液经腈解反应提纯得到阿米卡星。


2.根据权利要求1所述阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤2)所述催化剂4-N,N-二甲基吡啶用量为γ-邻苯二甲酰亚氨基-α-羟基丁酸质量的5～10％。


3.根据权利要求2所述的阿米卡星的制备方法，其特征在于，步骤2)所述N,N-二环己基碳二酰亚胺溶解...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建楠，陈尤建，陆滢炎，耿聪聪，吴小涛，赵卿，霍立茹，李战，
申请(专利权)人：南京济群医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32