P2X4受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及以下述通式(Ⅰ)表示的二氮杂卓衍生物和其被药理学允许的盐及P2X4受体拮抗剂。(式中，R

P2X4 receptor antagonist

The present invention relates to diazepine derivatives, salts and P2X4 receptor antagonists permitted by pharmacology, as shown in the following general formula (I). (R)

【技术实现步骤摘要】
P2X4受体拮抗剂本申请是基于申请号为201380005473.4、申请日为2013年1月10日、申请人为日本化学药品株式会社、专利技术名称为“P2X4受体拮抗剂”的专利技术提出的分案申请。
本专利技术涉及具有P2X4受体拮抗作用的二氮杂卓衍生物。
技术介绍
ATP受体大致区别为离子通道型受体的P2X家族和G蛋白质共轭型受体的P2Y家族，直到现在，分别报告了7种(P2X1-7)、8种(P2Y1、2、4、6、11-14)的亚型。作为P2X家族亚型的P2X4受体(GenebankNo.X87763)被报告在中枢神经系统等中广泛发现(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3、非专利文献4、非专利文献5)。以神经性疼痛为首的难治性疼痛的发病的机制尚未被解开，在非甾体系列抗炎剂(NSAIDs)和吗啡无效情况下，尚无治疗方法。因此，对患者和周围人们的身心负担非常重。神经病理性疼痛大多由末梢神经或中枢神经的损伤引起，例如，由手术的后遗症、癌、脊髓损伤、带状疱疹、糖尿病性神经炎、三叉神经痛等引起。最近，井上等使用能够检出异常疼痛症状(Allodynia)的、损伤了脊髓神经的动物模型，验证了神经病理性疼痛中的P2X4受体的关系。并且，发表了通过在脊髓的细胞小胶质细胞中发现的P2X4受体，神经伤害性的异常疼痛(特别是异常性疼痛)被诱发(非专利文献6、非专利文献7、专利文献1)。因此，抑制P2X4受体作用的物质，作为在伤害感受性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛中的疼痛的预防剂或治疗剂受到期待。在专利文献2中，报告了以如下的通式(A)【化1】(式中，R1是卤素且R2是氢、卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5或R1是氢且R2是卤素、硝基、氰基、C(O)-OR3、C(O)-NR4R5、SO2-OR3、SO2-NR4R5。)表示的苯并呋喃-1,4-二氮杂卓-2-酮衍生物具有P2X4受体拮抗作用。另外，报告了作为抗抑郁剂的帕罗西汀也具有P2X4受体拮抗作用(非专利文献8)。另一方面，本专利技术人等也发现了以下式(B)、【化2】表示的萘[1,2-e]-1,4-二氮杂卓-2-酮衍生物及其相关化合物具有P2X4受体拮抗作用，申请着专利(专利文献3、专利文献4、专利文献5)。在上述专利文献3～5中记载的化合物和后述以通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物在如下方面不同：前者5位的苯基取代基是羟基、卤原子、碳原子数1～8的烷基或四唑基等，而后者以G表示的苯基或杂环通过以B表示的NHC(＝O)、NHC(＝O)NH、NHS(O)2而结合。另外，在专利文献4和专利文献5中，作为上述苯基的取代基，记载了碳原子数2～8的酰氨基和被1～3个卤原子取代的碳原子数2～8的酰氨基，但作为其例示，只列举了乙酰氨基、三氟甲基羰基氨基的低级烷基羰基氨基，在以后述通式(Ⅰ)表示的本专利技术化合物中的，例如G是苯基、B是NHC(＝O)的苯甲酰氨基等未被记载。另外，在专利文献6中记载着以下式(C)【化3】表示的萘[1,2-b]-1,4-二氮杂卓-4-酮衍生物。但是，在专利文献6中，有以上式(C)表示的化合物可以作为照相用呈色剂使用的内容的记载，但没有教导这些药物和P2X4受体拮抗作用的关系的记载。另一方面，在专利文献7中，记载着以具有磷酸二酯酶2抑制作用的式(D)【化4】表示的1,4-苯并二氮杂卓衍生物，但在该文献中没有式(D)的化合物具有P2X4抑制作用的主题的记载。专利文献专利文献1：美国专利公开20050074819专利文献2：WO2004/085440专利文献3：WO2008/023847专利文献4：WO2010/093061专利文献5：WO2010/090300专利文献6：特开平2-304437专利文献7：WO2004/041258非专利文献非专利文献1：Buelletal.(1996)EMBOJ.15：55-62非专利文献2：Seguelaetal.(1996)J.Neurosci.16:448-455非专利文献3：Boetal.(1995)FEBSLett.375:129-133非专利文献4：Sotoetal.(1996)ProcNatl.Acad.Sci.USA93：3684-3788非专利文献5：Wangetal.(1996)BiochemRes.Commun.220:196-202非专利文献6：M.Tsudaetal.(2003)Nature，424,778-783非专利文献7：JeffreyA.M.Coulletal.(2005)Nature，438,1017-1021非专利文献8：第49届日本神经化学大会(2006年)日程安排讲演抄录P3-N-114
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有P2X4受体拮抗作用的以下述通式(Ⅰ)表示的二氮杂卓衍生物。即，本专利技术涉及以下述通式(Ⅰ)表示的化合物或其被药理学允许的盐。【化5】(式中，R1和R2可以相同或可以不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)；或R1和R2可以成为一起，与它们结合的苯环成为一起，形成从萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环或四氢异喹啉环选择的缩合环，并且，可以是R1和R2成为一起，在R1和R2分别结合的碳原子组成的环中，被从1～4个可以相同或不同的碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)选择的取代基取代；R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以如下通式(Ⅰ)表示的化合物或其被药理学允许的盐，/n【化1】/n

【技术特征摘要】
20120113 JP 2012-0053431.一种以如下通式(Ⅰ)表示的化合物或其被药理学允许的盐，
【化1】



式中，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)；或
R1和R2可以成为一起，与它们结合的苯环一起，形成从萘环、喹啉环、异喹啉环、四氢萘环、茚满环、四氢喹啉环或四氢异喹啉环选择的缩合环，并且也可以是R1和R2成为一起，在R1和R2分别结合的碳原子组成的环中，被从1～4个可以相同或不同的碳原子数1～8的烷基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)选择的取代基取代；
R3和R4可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)；
R5表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)；
R6和R7可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基或氨基，
X表示C、CH或N，
Y表示N、NH或C(＝O)，
但是，X是N时，Y不是N、NH，
另外，X是C、CH时，Y不是C(＝O)，
由实线和虚线组成的双线表示单键或双键，
Z表示氧原子或硫原子，
A表示作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)、苯基或吡啶基选择的可以相同或不同的取代基的苯环、吡啶环、噻吩环、嘧啶环、萘环、喹啉环或吲哚环、或表示键结，
B表示N(R8)C(＝O)、NHCONH、CON(R9)、NHC(＝S)NH、N(R10)SO2、SO2N(R11)或OSO2，
在这里，R8、R9、R10和R11表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)，
D表示作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)选择的可以相同或不同的取代基、还可以具有双键的碳原子数1～6的亚烷基链或键结，
E表示O、S、NR12或键结，
这里，R12表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被羟基取代的碳原子数1～8的烷基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)，
G表示作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰基、亚甲基二氧基、羧基、碳原子数1～6的烷基亚磺酰基、碳原子数1～6的烷基硫代基、碳原子数1～6的烷基磺酰基、芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基、可以具有取代基的咪唑基、可以具有取代基的恶唑基或可以具有取代基的噻唑基选择的相同或不同取代基的哌嗪、哌啶、吗啉、环己烷、苯、萘、喹啉、喹恶啉、苯并咪唑、噻吩、咪唑、噻唑、恶唑、吲哚、苯并呋喃、吡咯、吡啶或嘧啶，
并且，m表示0～5的整数，
但是，在R1和R2成为一起、不形成环时，X是C、Y是N，由实线和虚线组成的双线是双键，Z是氧原子，A是苯环，m是0，B是C(＝O)NH，E是键结，除去G是苯基的情况。


2.如权利要求1所述的化合物或其被药理学允许的盐，R1和R2可以相同或不同，是氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)。


3.如权利要求1所述的化合物或其被药理学允许的盐，R1和R2成为一起，与它们结合的苯环成为一起形成萘环或四氢萘环，并且，R1和R2成为一起，由R1和R2分别结合的碳原子所形成的苯环或环己烯环可以被1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、碳原子数2～8的酰氨基、羧基、碳原子数2～8的酰基、烷氧基羰基(烷氧基部分的碳原子数是1～8)或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)选择的相同或不同的取代基取代。


4.如权利要求1所述的化合物或其被药理学允许的盐，R1和R2成为一起，和它们结合的苯环成为一起形成萘环，并且，R1和R2成为一起，由R1和R2分别结合的碳原子所形成的苯环可以被1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、氨基选择的可以相同或不同的取代基取代。


5.如权利要求1～4中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，R3和R4可以相同或不同，是氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3个卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)。


6.如权利要求1～5中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，R5是氢原子、碳原子数1～8的烷基或芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)。


7.如权利要求1～5中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，R5是氢原子。


8.如权利要求1～7中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，R6和R7可以相同或不同，是氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷基或被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基。


9.如权利要求1～7中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，R6和R7都是氢原子。


10.如权利要求1～9中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，X是N、Y是C(＝O)、由实线和虚线组成的双线是单键。


11.如权利要求1～9中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，X是C、Y是N、由实线和虚线组成的双线是双键。


12.如权利要求1～11中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，Z是氧原子。


13.如权利要求1～12中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，A是作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数1～8的烷基氨基、碳原子数2～8的二烷基氨基、芳烷基(芳基部分的碳原子数是6～10、亚烷基部分的碳原子数是1～8)、苯基或吡啶基选择的相同或不同的取代基的苯基或吡啶基。


14.如权利要求1～12中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，A是作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、羟基、硝基、氰基或氨基选择的相同或不同的取代基的苯基。


15.如权利要求1～12中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，A是键结。


16.如权利要求1～15中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，B是NHC(＝O)、NHCONH、CONH、NHC(＝S)NH、NHSO2、SO2NH或OSO2。


17.如权利要求1～15中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，B是NHC(＝O)、NHCONH或NHSO2。


18.如权利要求1～17中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，D是作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基或被1～3的卤原子取代的碳原子数1～8的烷基选择的相同或不同的取代基，还可以具有双键的碳原子数1～6的亚烷基链。


19.如权利要求1～17中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，D是键结。


20.如权利要求1～19中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，E是键结。


21.如权利要求1～20中的任意1项所述的化合物或其被药理学允许的盐，G是作为取代基可以具有1～4个从碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的链烯基、碳原子数1～8的烷氧基、被1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：潮田胜俊，小林邦夫，齐藤大佑，佐久间诏悟，今井利安，井上和秀，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP