一种1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：S1，甲氧基氯苄、叠氮化合物和有机溶剂搅拌反应，萃取，干燥，浓缩得到对甲氧基苄基叠氮溶液；S2、向反应瓶中依次加入对甲氧基苄基叠氮溶液、叔丁醇、H

A preparation method of tert butyl 1-h-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid

The invention discloses a preparation method of 1 \u2011 h \u2011 1,2,3 \u2011 triazole \u2011 4 \u2011 carboxylic acid tert butyl ester, which comprises the following steps: S1, stirring reaction of methoxychlorobenzyl, azide compound and organic solvent, extracting, drying and concentrating to obtain p-methoxybenzylazide solution; S2, adding p-methoxybenzylazide solution, tert butanol and h to the reaction bottle successively

【技术实现步骤摘要】
一种1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
三氮唑化合物是杂环类化合物研究，开发及应用最广泛的品种之一。作为重要的精细化工原料它涉及医药，农药，饲料等各个方面。近二十年来发现大量三氮唑类医药活性中间体，使得对三氮唑的开发呈井喷式的发展，三氮唑活性中间体是今后研究的热门产品。文献Synthesis,(7),1075-1077；2010中公开了一种利用丙炔酸与叠氮钠直接关环得到三氮唑羧酸类化合物的方法，反应需在高温高压条件下进行，危险性高，反应时间长，收率低，不适合大批量生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是针对现有1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的生产方法中存在的缺陷，提供一种有1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法，有效解决避免了生产过程的危险性，提高了产品收率，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：S1、制备对甲氧基苄基叠氮：将对甲氧基氯苄、叠氮化合物和有机溶剂混合均匀，在常温常压下搅拌反应1～2小时，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到无色油状产品，即对甲氧基苄基叠氮，其中对甲氧基氯苄与叠氮化合物的摩尔比为1:1～1.2。原料甲氧基氯苄获取方便、价格便宜，步骤S1产物对甲氧基苄基叠氮作为反应中间体，常规后处理即可直接进入步骤S2。S2、利用步骤S1中获得的对甲氧基苄基叠氮制备1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品：向反应瓶中依次加入对甲氧基苄基叠氮、叔丁醇、H2O、抗坏血酸、CuSO4，待体系混合均匀后，冰浴冷却下滴加丙炔酸叔丁酯，滴加完毕，在常温常压下搅拌反应1～2小时，浓缩叔丁醇，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，石油醚打浆得到1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基纯品，其中对甲氧基苄基叠氮、叔丁醇、水、抗坏血酸、CuSO4、丙炔酸叔丁酯的摩尔比为1:12:60:1:1:1～1.2。S3、利用步骤S2中获得的1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品制备1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品：向反应瓶中依次加入1-叔丁氧羰基-4-对甲氧基苄基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品、硝酸铈铵、乙腈、H2O，在常温常压下搅拌反应8～12小时，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化得到1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品，其中1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯、硝酸铈铵的摩尔比为1～1.2:3:55:15。S1、S2、S3反应条件温和，均只要在常温常压即可，操作过程简单、安全。其中，所述S1中的叠氮化合物为叠氮钠，叠氮钠相比文献Synthesis,(7),1075-1077；2010中使用的三甲基硅基叠氮价格便宜，反应条件温和，所得的副产物是氯化钠，后处理简单方便。其中，所述S1中的有机溶剂为DMF，其中DMF与甲氧基氯苄的体积比为1:5～6。DMF的加入，起到反应介质的作用，使得甲氧基氯苄与叠氮化合物反应更加完全。其中，所述S1中的萃取步骤：向反应液中加入水，用石油醚萃取，其中水与石油醚的体积比为5:3～4。其中，所述S2中的萃取步骤：向浓缩后的反应液中加入水，用乙酸乙酯或者二氯甲烷萃取，其中水与乙酸乙酯的体积比为1:3～4。其中，所述S3中的萃取步骤：向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，其中水与乙酸乙酯的体积比为1:3～4。其中，所述S3中硅胶柱中的流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。与现有技术相比，本专利技术实现的有益效果：本专利技术1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法中原料对甲氧基氯苄易得，反应中的所有条件均为常温常压，制备过程及纯化步骤简单，产品通过采用硝酸铈铵催化的条件大大提供产品收率，便于实现工业化。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术的技术方案，下面将结合各个实施例作进一步描述。制备1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯涉及的工艺路线如下：实施例1(1)制备对甲氧基苄基叠氮向25ml单口瓶中加入甲氧基氯苄(1.08g，6.94mmol)，5mlDMF和NaN3(0.45g，6.94mmol)，室温搅拌1h，TLC跟踪监测反应完成，加入25mlH2O，用石油醚萃取(5ml×3)，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏至总体积的10％得到无色透明对甲氧基苄基叠氮溶液，不需纯化直接用于步骤(2)。(2)利用步骤(1)中获得的对甲氧基苄基叠氮制备1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品向25ml三口烧瓶中依次加入对甲氧基苄基叠氮(1.05g，6.13mmol)，10ml叔丁醇和5mlH2O，抗坏血酸(1.07g，6.13mmol)，CuSO4(0.446g，6.13mmol,1eq)，待体系混合均匀后，冰浴下缓慢滴加丙炔酸叔丁酯(0.85g，6.74mmol，1.1eq)。加完后维持在室温搅拌1h，TLC跟踪监测反应完成。停止反应，浓缩叔丁醇，向体系中加入100mlH2O，用二氯甲烷萃取或者乙酸乙酯(50ml×3)，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到深红色固体状1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯粗品，粗品用石油醚打浆得到1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品1.15g，收率65％。核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝1.48,(s,9H),5.52,(s,2H),6.89-6.91,(d,2H),7.28-7.30,(d,2H),8.66,(s,1H)。(3)利用步骤(2)中获得的1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品制备1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品向50mL单口瓶中依次加入1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品(0.55g，1.95mmol)，硝酸铈铵(1.16g，1.95mmol，1eq)，乙腈(9mL)和水(1mL)。加完后室温(20℃)搅拌过夜。TLC跟踪监测有少量1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯剩余，向反应体系中加入20mlH2O，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相干燥，过滤，浓缩。用石油醚/乙酸乙酯＝4/1柱纯化得到目标产物白色固体状1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品0.18g，收率54％。核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.69,(s,9H),8.11,(s,1H)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1、制备对甲氧基苄基叠氮：/n将甲氧基氯苄、叠氮化合物和有机溶剂混合均匀，在常温常压下搅拌反应1～2小时，萃取，合并有机相，浓缩至总体积的10％得无色透明对甲氧基苄基叠氮溶液，其中甲氧基氯苄与叠氮化合物的摩尔比为1:1～1.2；/nS2、利用步骤S1中获得的对甲氧基苄基叠氮制备1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品：/n向反应瓶中依次加入对甲氧基苄基叠氮、叔丁醇、H

【技术特征摘要】
1.一种1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备对甲氧基苄基叠氮：
将甲氧基氯苄、叠氮化合物和有机溶剂混合均匀，在常温常压下搅拌反应1～2小时，萃取，合并有机相，浓缩至总体积的10％得无色透明对甲氧基苄基叠氮溶液，其中甲氧基氯苄与叠氮化合物的摩尔比为1:1～1.2；
S2、利用步骤S1中获得的对甲氧基苄基叠氮制备1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品：
向反应瓶中依次加入对甲氧基苄基叠氮、叔丁醇、H2O、抗坏血酸、CuSO4，冰浴冷却下滴加丙炔酸叔丁酯，滴加完毕，在常温常压下搅拌反应1～2小时，浓缩叔丁醇，萃取，合并有机相，浓缩，石油醚打浆得到1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品，其中对甲氧基苄基叠氮、叔丁醇、水、抗坏血酸、CuSO4、丙炔酸叔丁酯的摩尔比为1:12:60:0.2:0.1:1～1.2；
S3、利用步骤S2中获得的1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品制备1-H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸叔丁酯纯品：
向反应瓶中依次加入1-对甲氧基苄基-4-叔丁氧羰基-1,2,3-三氮唑纯品、硝酸铈铵、乙腈、H2O，在常温常压下搅拌反应8～12小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小军，檀华东，
申请(专利权)人：上海睿升化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31