4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶的制备方法，包括如下步骤：S1，向反应瓶中依次加入含氯有机物和2,4,5‑三羟基吡啶，加热回流16‑48h，浓缩、萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到2,4,5‑三氯吡啶粗品；S2，将2,4,5‑三氯吡啶粗品溶于极性溶剂中，于0‑25℃下加入NaOH水溶液，于0‑25℃下反应1h‑6h，萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶粗品；S3，将4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶粗品重结晶得到2,4,5‑三氯吡啶纯品；本发明专利技术4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶的制备方法中原料易得，制备过程及纯化步骤简单，便于实现工业化。

Preparation of 4,5-dichloro-2-hydroxypyridine

【技术实现步骤摘要】
4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法
本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法。
技术介绍
吡啶氯化物，尤其是4,5-二氯-2-羟基吡啶，作为重要的精细化工原料，其应用涉及医药、农药、饲料等各个方面，得到人们的广泛关注。文献Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,19(12),3247-3252;2009公开了以2-胺基-4,5-二氯吡啶为原料重氮化得到4,5-二氯-2-羟基吡啶。反应式如下：2-胺基-4,5-二氯吡啶价格昂贵，且不易合成，只适用于实验室研究，不适合工业化生产。另外上述制备过程需要进行重氮化反应，危险性较高。因此，亟需获得一种制备4,5-二氯-2-羟基吡啶的新方法。
技术实现思路
为了解决现有制备4,5-二氯-2-羟基吡啶的方法中需要以2-胺基-4,5-二氯吡啶为原料，并且制备过程中需要进行重氮化反应导致制备成本及危险性均较高的问题，本专利技术的目的是提供两种制备4,5-二氯-2-羟基吡啶的新方法，该两种方法均以2,4,5-三羟基吡啶为原料，生成2,4,5-三氯吡啶中间体，2,4,5-三氯吡啶中间体在碱性水溶液中反应得到4,5-二氯-2-羟基吡啶。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法，包括如下步骤：S1，向反应瓶中依次加入含氯有机物和2,4,5-三羟基吡啶，加热回流16-48h，浓缩、萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到2,4,5-三氯吡啶粗品，其中含氯有机物与2,4,5-三羟基吡啶的摩尔比为5:1；S2，将2,4,5-三氯吡啶粗品溶于极性溶剂中，于0-25℃下加入NaOH水溶液，于0-25℃下反应1h-6h，萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品，其中2,4,5-三氯吡啶与NaOH的摩尔比为1-3:1；S3，将4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品重结晶得到2,4,5-三氯吡啶纯品。其中，所述S1中的含氯有机物为三氯氧磷或二氯亚砜。其中，所述S1中在加热回流之前还包括加入DMF的步骤，其中添加的DMF与含氯有机物的体积比为1:200。DMF的加入，起到催化剂的作用，使得含氯有机物与2,4,5-三羟基吡啶反应更加完全。其中，所述S1中的萃取步骤：向浓缩后的反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，所述乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的体积比为1:1。其中，所述S1中的萃取步骤：将浓缩后的反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。优选的是，所述S2步骤之前还包括对2,4,5-三氯吡啶粗品通过硅胶柱进行纯化的步骤。硅胶柱中的流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为8:1。对2,4,5-三氯吡啶粗品进行纯化，可以提高4,5-二氯-2-羟基吡啶的收率，2,4,5-三氯吡啶粗品未经纯化得到的4,5-二氯-2-羟基吡啶的收率仅为70%。其中，所述S2中的极性溶剂为甲醇或四氢呋喃，所述S2中的萃取剂为乙酸乙酯。其中，所述S3中重结晶选用的溶剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1。本专利技术的第二方面，提供一种4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法，包括如下步骤：S1，向反应瓶中分别加入二氧六环和2,4,5-三羟基吡啶，冰浴下加入含氯有机物，加热回流，反应12-36h，浓缩、萃取、合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到2,4,5-三氯吡啶粗品其中二氧六环与含氯有机物的体积比为1.5:1，含氯有机物与2,4,5-三羟基吡啶的摩尔比为2.5:1；S2，将2,4,5-三氯吡啶粗品溶于极性溶剂中，加入NaOH水溶液反应1h-6h，萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品，其中2,4,5-三氯吡啶与NaOH的摩尔比为1-3:1；S3，将4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品重结晶得到4,5-二氯-2-羟基吡啶纯品。二氧六环为溶剂。该制备方法与前述制备方法的区别有两个，一是2,4,5-三羟基吡啶与含氯有机物的加料顺序不同，前述制备方法采用先加入含氯有机物，再分批加入2,4,5-三羟基吡啶，该制备方法采用先加入2,4,5-三羟基吡啶，后逐滴加入含氯有机物；二是采用的原料不同，前述制备方法在制备中间体2,4,5-三氯吡啶的过程中仅用到2,4,5-三羟基吡啶和含氯有机物，而该制备方法除了2,4,5-三羟基吡啶和含氯有机物，还需要加入二氧六环。尽管存在上述不同，但是二者都是以2,4,5-三羟基吡啶为原料，与含氯有机物反应生成2,4,5-三氯吡啶中间体，2,4,5-三氯吡啶中间体与碱性水溶液反应生成4,5-二氯-2-羟基吡啶。其中，所述S1中的含氯有机物为三氯氧磷或二氯亚砜，所述S2步骤之前还包括对2,4,5-三氯吡啶粗品通过硅胶柱进行纯化的步骤，所述S2中的极性溶剂为四氢呋喃或甲醇，所述S3中重结晶选用的溶剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1。与现有技术相比，本专利技术实现的有益效果：本专利技术4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法中原料易得，制备过程及纯化步骤简单，便于实现工业化。具体实施方式制备4,5-二氯-2-羟基吡啶涉及的工艺路线如下：实施例11）合成2,4,5-三氯吡啶向500mL的三口烧瓶中依次加入200mL二氯亚砜和0.2mol2,4,5-三羟基吡啶，2,4,5-三羟基吡啶采用分批加入的方式，全部加入后，向体系中加入1mLDMF，加热至回流，反应48小时，TLC监测反应完全。将反应后的溶液在60℃下浓缩，浓缩液中加入300mL乙酸乙酯，用300mL饱和碳酸氢钠溶液分三次洗涤，合并有机相，向有机相中加入固体Na2SO4粉末，搅拌、过滤，用旋转蒸发仪旋蒸除去滤液中的溶剂，得到2,4,5-三氯吡啶粗品，将2,4,5-三氯吡啶粗品采用硅胶柱进行纯化，硅胶柱中的流动相为石油醚与乙酸乙酯的混合物，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1，得到23.4g2,4,5-三氯吡啶纯品，收率65%。2）合成4,5-二氯-2-羟基吡啶将23.4g2,4,5-三氯吡啶溶于150mL的甲醇中，于冰水浴中加入质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液50mL,在冰水浴环境下反应3小时，TLC监测反应完全，取300mL乙酸乙酯，分三次进行萃取，萃取后合并有机相，向有机相中加入固体Na2SO4粉末，搅拌、过滤，用旋转蒸发仪旋蒸除去滤液中的溶剂，得到4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品，将4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品用乙酸乙酯：石油醚=1:1进行重结晶，得到19g4,5-二氯-2-羟基吡啶纯品，收率90.4%。实施例21）合成2,4,5-三氯吡啶向500mL的三口瓶中依次加入200mL的三氯氧磷和0.2mol2,4,5-三羟基吡啶，2,4,5-三羟基吡啶采用分批加入的方式，加热至回流，反应16小时，TLC监测反应结束。将反应后的溶液在60℃下浓缩，浓缩液倒入450mL冰水中，用乙酸乙酯分三次萃取，每次150mL，合并有机相，向有机相中加入固体Na2SO4粉末，搅拌、过滤，用旋转蒸发仪旋蒸除去滤液中的溶剂，得到34.2g2,4,5-三氯吡啶粗品。核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，向反应瓶中依次加入含氯有机物和2,4,5‑三羟基吡啶，加热回流16‑48h，浓缩、萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到2,4,5‑三氯吡啶粗品，其中含氯有机物与2,4,5‑三羟基吡啶的摩尔比为3‑5:1；S2，将2,4,5‑三氯吡啶粗品溶于极性溶剂中，于0‑25℃下加入NaOH水溶液，于0‑25℃下反应1h‑6h，萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶粗品，其中2,4,5‑三氯吡啶与NaOH的摩尔比为1‑3:1；S3，将4,5‑二氯‑2‑羟基吡啶粗品重结晶得到2,4,5‑三氯吡啶纯品。

【技术特征摘要】
1.一种4,5-二氯-2-羟基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，向反应瓶中依次加入含氯有机物和2,4,5-三羟基吡啶，加热回流16-48h，浓缩、萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到2,4,5-三氯吡啶粗品，其中含氯有机物与2,4,5-三羟基吡啶的摩尔比为3-5:1；S2，将2,4,5-三氯吡啶粗品溶于极性溶剂中，于0-25℃下加入NaOH水溶液，于0-25℃下反应1h-6h，萃取，合并有机相，有机相中加入干燥剂，过滤，旋蒸除去溶剂得到4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品，其中2,4,5-三氯吡啶与NaOH的摩尔比为1-3:1；S3，将4,5-二氯-2-羟基吡啶粗品重结晶得到2,4,5-三氯吡啶纯品。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中的含氯有机物为三氯氧磷或二氯亚砜。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中在加热回流之前还包括加入DMF的步骤，其中添加的DMF与含氯有机物的体积比为1:200。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中的萃取步骤：向浓缩后的反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，所述乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液的体积比为1:1。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中的萃取步骤：将浓缩后的反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2步骤之...

【专利技术属性】
技术研发人员：李小军，
申请(专利权)人：上海睿升化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31