本发明专利技术公开了一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法。该方法首先4‑溴水杨酸与甲醇进行酯化反应得到4‑溴水杨酸甲酯；再以常用碱催化下，4‑溴水杨酸甲酯与3‑溴‑6‑甲氧基‑2‑甲基吡啶发生亲核取代反应得到1‑(4‑溴‑2‑羟基苯基)‑2‑(3‑溴‑6‑甲氧基‑吡啶‑2‑基)‑乙酮；羰基经还原后得到调节FXR活性的三环化合物类药物中间体5‑溴‑2‑[2‑(3‑溴‑6‑甲氧基‑吡啶‑2‑基)‑乙基]苯酚。该方法采用简单易得、易于存放的4‑溴水杨酸和3‑溴‑6‑甲氧基‑2‑甲基吡啶为起始原料，化合物(4b)的制备采用了常用碱，使反应条件温和，降低了工艺的危险性，易于工业化生产。
Preparation of a Tricyclic Drug Intermediate Regulating FXR Activity
【技术实现步骤摘要】
一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法
本专利技术涉及一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，属于药物合成
技术介绍
法尼醇x受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达。它以与维甲酸x受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。CN105884758公开了一类新型的与FXR结合并用作调节FXR活性的三环化合物的合成及其在药物中的应用，并做了详细的阐述。该专利的一个关键中间体5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚(化合物(28b)中，k＝1，j＝0，T1-T4，T6、T7均为CH，T6＝N，R8＝Q＝Br，Pg＝CH3，Z1＝H)，结构如下：CN105884758公开了此中间体a可以进一步制备调节FXR活性的三环化合物，如下所示(CN105884758的合成方法4)。在上述基础上还可以进一步将目标产物中的溴转化为羧基制备得到CN105884758中的典型化合物5。CN105884758中简单公开了此药物中间体的合成路线(CN105884758的合成方法4)，并未进行详细的工艺研究，其合成路线如下：此药物中间体(a)制备中以(1a)和(2a)为起始原料，这两种起始原料非常用产品，不易采购，稳定性较差，不易存放，原料(1a)易被氧化，需惰性气体保护储存，原料(2a)遇水分解，产生毒性气体，因此不适于工业化生产。两种起始原料采用了叔丁醇钠、氢化钠等强碱制备得到(3a)，采用强碱反应条件非常苛刻，且反应剧烈，生成杂质较多，较难后处理，不易于工业化生产。并采用了脱保护、苯磺酰肼还原进行制备化合物(4a)，此还原剂反应有发泡风险，易于产生喷料现象，也不易于工业化生产。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体(5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚)的制备方法。该方法采用简单易得、易于存放的4-溴水杨酸(1b)和3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(3b)为起始原料，化合物(4b)的制备采用了常用碱，使反应条件温和，降低了工艺的危险性，易于工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)4-溴水杨酸与甲醇进行酯化反应得到4-溴水杨酸甲酯(2b)；2)以常用碱催化，4-溴水杨酸甲酯(2b)与3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(3b)发生亲核取代反应得到1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(4b)；3)1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(4b)中的羰基经还原得到5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚(a)。化学反应方程式如下所示：所述步骤1)的酯化反应采用硫酸、氯化亚砜为催化剂。所述步骤2)常用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠、有取代基团的胺类的钠盐、锂盐等。所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环等。所述步骤3)的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾及其他硼元素含有取代基的硼氢化钠、硼氢化钾。所述步骤3)采用的溶剂为四氢呋喃、水及其混合物。所述步骤1)的反应温度为30-70℃，反应时间为1-5小时。以4-溴水杨酸的质量计，硫酸或者氯化亚砜的用量为0.05-0.2g/g；甲醇的用量为3.0-10.0g/g。所述步骤2)中反应温度为0-60℃，反应时间2-10小时，(2b)和(3b)的摩尔比为0.8-1.2:1，优选0.9-1.1:1。常用碱和(3b)的摩尔比为1.0-4.0:1，优选1.1-2.0:1。所述步骤3)的反应温度为0-50℃，反应时间为1小时以上，优选反应温度为0-20℃，反应时间为2-10小时。所述还原剂与(4b)的摩尔比为1.2-5.0:1。具体的，本专利技术包括以下步骤：1)反应容器中加入甲醇和4-溴水杨酸，搅拌下加入硫酸或者氯化亚砜，升温至30-65℃，保温反应1-5小时，反应完毕后向反应瓶中加入水，搅拌、抽滤和干燥得到4-溴水杨酸甲酯；2)室温下，向反应容器中加入有机溶剂和3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶，搅拌下分批加入碱，升温至20-60℃，搅拌0.5-1小时，缓慢滴加4-溴水杨酸甲酯的四氢呋喃溶液，控温20-60℃，保温搅拌反应3-6小时；反应完全后降温，将反应液倒入水中，抽滤，干燥，得到1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮；3)反应容器中加入溶剂和1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮，降温至0-20℃，搅拌下缓慢加入还原剂，控温0-20℃反应2-10小时，反应完全后加水，加入甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，洗涤，减压蒸出溶剂后，加入精制溶剂精制，过滤，干燥得到5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚。所述步骤3)的精制溶剂：石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，以(4b)的质量计，其用量为0.25-5.0ml/g，优选0.5-2.0ml/g。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术以4-溴水杨酸(1b)和3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(3b)为起始原料，此两种原料为常用物料，易于采购，稳定性较好，易于存放，适于工业化生产；2、制备化合物(4b)的亲核取代反应中，采用了常用的氢氧化钠、氢氧化钾、四丁基氢氧化铵等常用碱，大大降低了反应的危险性，使反应条件变得温和，易于工业化生产；综上，本专利技术的原料简单易得，操作步骤简单，反应条件温和，工艺安全环保，产品的收率高，易于工业化生产。附图说明图1为调节FXR活性的三环化合物类药物中间体5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚的1HNMR图。具体实施方式实施例1：1)4-溴水杨酸甲酯(2b)的制备室温下，向三口瓶中加入甲醇450g，加入4-溴水杨酸90g，搅拌下缓慢加入9g硫酸，升温至65℃回流，保温搅拌1小时，TLC检测反应完全。向反应瓶中加入450g水，搅拌20分钟，抽滤，70℃干燥得到91.0g。收率95.0％，纯度：98.7％。2)1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(4b)的制备室温下，向三口瓶中加入乙腈300g，加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶85g，搅拌下分批加入氢氧化钾28.2g，升温至30℃，搅拌1小时，缓慢滴加4-溴水杨酸甲酯97.2g和四氢呋喃97.2g的混合溶液，控温30℃，保温搅拌反应6小时，TLC检测反应完全。降温，将反应液倒入1L水中，抽滤，干燥，得到149.0g。收率88.5％，纯度：96.3％。3)5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚(a)的制备室温下，向三口瓶中加入四氢呋喃1300g，水50g和1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮130g，降温至0℃，搅拌下缓慢加入硼氢化钠14.7g，控温0℃反应8小时，TLC检测反应完全。加水1300g，加入甲基叔丁基醚1300g萃取两次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)4‑溴水杨酸与甲醇进行酯化反应得到4‑溴水杨酸甲酯；2)以常用碱催化，4‑溴水杨酸甲酯与3‑溴‑6‑甲氧基‑2‑甲基吡啶发生亲核取代反应得到1‑(4‑溴‑2‑羟基苯基)‑2‑(3‑溴‑6‑甲氧基‑吡啶‑2‑基)‑乙酮；3)1‑(4‑溴‑2‑羟基苯基)‑2‑(3‑溴‑6‑甲氧基‑吡啶‑2‑基)‑乙酮中的羰基经还原得到调节FXR活性的三环化合物类药物中间体5‑溴‑2‑[2‑(3‑溴‑6‑甲氧基‑吡啶‑2‑基)‑乙基]苯酚；所述步骤2)常用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠，或者有取代基团的胺类的钠盐、锂盐中的任意一种；所述步骤3)的还原采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾及其他硼元素含有取代基的硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种。
【技术特征摘要】
1.一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)4-溴水杨酸与甲醇进行酯化反应得到4-溴水杨酸甲酯；2)以常用碱催化，4-溴水杨酸甲酯与3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶发生亲核取代反应得到1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮；3)1-(4-溴-2-羟基苯基)-2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮中的羰基经还原得到调节FXR活性的三环化合物类药物中间体5-溴-2-[2-(3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]苯酚；所述步骤2)常用碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠，或者有取代基团的胺类的钠盐、锂盐中的任意一种；所述步骤3)的还原采用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾及其他硼元素含有取代基的硼氢化钠、硼氢化钾中的任意一种。2.如权利要求1所述的一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)的酯化反应采用硫酸或者氯化亚砜为催化剂。3.如权利要求1所述的一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中采用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或者二氧六环。4.如权利要求1所述的一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中采用的溶剂为四氢呋喃、水或者二者的混合物。5.如权利要求1-4中任一项所述的一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为30-70℃，反应时间为1-5小时。6.如权利要求1-4中任一项所述的一种调节FXR活性的三环化合物类药物中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应温度为0...
【专利技术属性】
技术研发人员：董万荣，张雷雷，张登科，郇利刚，寇田田，王春新，
申请(专利权)人：济南周行医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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