一种发光检测试剂APS-5关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种发光检测试剂APS

【技术实现步骤摘要】
一种发光检测试剂APS
‑
5关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种发光检测试剂APS
‑
5关键中间体的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]APS
‑
5是一种新型的发光检测试剂，当与碱性磷酸酶(ALP)混合后，碱性磷酸酶磷酸根水解，底物立即发生分解反应释放出光子，在特定的碱性磷酸酶浓度范围内，释放的光子数量与溶液中碱性磷酸酶的浓度成正比，所以可以用于碱性磷酸酶的定量检测，ELISA化学发光检测，WB化学发光检测，其他酶联化学发光反应检测等。
[0003]10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯是合成APS
‑
5的关键中间体，由此关键中间体合成APS
‑
5的路线如下：
[0004][0005]目前APS
‑
5关键中间体10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的合成方法主要有以下几种：
[0006]路线1：专利CN1312252A中以吖啶
‑9‑
羧酸为起始原料，经硫酯化、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：
[0007][0008]路线2：CN104230804A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、加成、脱水、还原以及氧化，得到目标产物，合成路线如下：
[0009][0010]路线3：CN109928926A中以吖啶酮为起始原料，经甲基化、Wittig反应、还原以及氧
化，得到目标产物，合成路线如下：
[0011][0012]路线4：CN114213325A中以吖啶为起始原料，经溴代、活化酯、取代反应、还原以及甲基化，得到目标产物，合成路线如下：
[0013][0014]上述的合成路线实验操作复杂、步骤较长、生产效率较低、反应剧烈且需在超低温度下(
‑
78℃)进行。

技术实现思路

[0015]鉴于以上工艺中存在的问题，本专利技术提供了一种10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的新的制备方法，该制备方法以N
‑
甲基二苯胺与氯氧代硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯(s
‑
(4
‑
chlorophenyl)2
‑
chloro
‑2‑
oxoethan)为原料，经傅克反应制备化合物3，然后经脱水环合得到化合物4，该方法步骤简单，反应条件温和、一锅法生产效率高、环保，且易于操作。
[0016]本专利技术的技术方案是：一种10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法，其特征是，
[0017][0018]1)以N
‑
甲基二苯胺(化合物1)与氯氧代硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯(化合物2)为原料，经傅克反应制备[2
‑
(甲基
‑
苯基
‑
氨基)
‑
苯基]‑
氧代
‑
硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯(化合物3)；
[0019]2)化合物3脱水环合得到10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯(化合物4)。
[0020]进一步的，步骤1)傅克反应采用的傅克试剂选自三氯化铝、无水氯化锌等；所述使
用的溶剂选自二甲苯、邻二氯苯、甲苯等，所述反应在乙二胺四乙酸铜钠催化下低温
‑
5～0℃下进行。
[0021]进一步的，步骤2)中将化合物3的反应溶液加入脱水剂进行反应。脱水剂选自对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。所述反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h。
[0022]具体包括以下步骤：
[0023]1)在有机溶剂中加入N
‑
甲基二苯胺、氯氧代硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯、催化剂乙二胺四乙酸铜钠，氮气保护下，降温至
‑
5～0℃，加入傅克试剂，控温进行反应；反应完毕后将反应液倒入冰水淬灭反应，静置，有机层干燥，未经纯化直接投入下一步；
[0024]2)将上述溶液中加入脱水剂，氮气保护下进行反应，反应温度为110～150℃，反应时间为6～8h；降温，将反应溶液倒入水中，静置分层，有机层洗涤、干燥、减压浓缩后，趁热加入异丙醚重结晶，得到化合物4。
[0025]进一步的，上述化合物1、化合物2、傅克试剂、催化剂和脱水剂的摩尔比为1：1.0～1.5：2～3：0.01～0.03：0.7～1.0。
[0026]本专利技术的技术效果是：本专利技术的制备方法步骤简单，反应条件温和，采用“一锅法”合成，简单易操作，降低了溶剂用量和废水的排放，提高了生产效率，降低了产能的消耗，更适宜于规模化生产。
附图说明
[0027]图1是产物10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的氢谱图。
具体实施方式
[0028]以下结合实施例来说明其效果。
[0029]实施例1：
[0030](1)[2
‑
(甲基
‑
苯基
‑
氨基)
‑
苯基]‑
氧代
‑
硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯的制备
[0031]向三口瓶中加入二甲苯250mL，N
‑
甲基二苯胺49.5g(0.27mol)，氯氧代硫代乙酸
‑
(4
‑
氯苯基)酯82.3g(0.35mol)，乙二胺四乙酸铜钠2.0g(0.0046mol)，开启搅拌，氮气保护下，降温至
‑
5℃，分批加入三氯化铝90.0g(0.68mol)，控温
‑
5℃，搅拌过夜，TLC检测原料反应完全。将反应溶液缓慢倒入2.0L 0℃的冰水中，搅拌0.5h，静置，分出有机层，水层用100.0mL二甲苯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液未经纯化直接投入下一步。
[0032](2)10
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯的制备方法，其特征是，1)以化合物1与化合物2为原料，经傅克反应制备化合物3；2)化合物3脱水环合得到10
‑
甲基
‑
9,10
‑
二氢化吖啶
‑9‑
硫代羧酸
‑4‑
氯苯酯。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)傅克反应采用的傅克试剂选自三氯化铝或者无水氯化锌。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)所使用的有机溶剂选自二甲苯、邻二氯苯或者甲苯。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)的反应在乙二胺四乙酸铜钠催化下低温
‑
5～0℃下进行。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤2)中将化合物3的反应溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：郇利刚，张雷雷，张登科，杨波勇，高坡，董万荣，张洪义，
申请(专利权)人：济南周行医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：