【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于血管外施予以治疗或预防凝血疾病的截短型冯维勒布兰德因子多肽
本专利技术关于改善凝血疾病治疗的产品及方法。【先前技术】有各种由缺乏凝血因子所引起的出血性病症。最常见的病症系分别由缺乏第八凝血因子(FVIII)及第九凝血因子所造成的A型及B型血友病。另一种已知的出血性病症为冯维勒布兰德病(VWD)。在血浆中的FVIII主要以与冯维勒布兰德因子(vonWillebrandFactor,VWF)之非共价复合物存在，且其凝血功能为加速因子IXa依赖性之因子X转换成为因子Xa。典型的血友病或A型血友病为遗传型出血性病症。其系由X染色体连锁之凝血FVIII缺乏所引起，且影响几乎全为男性，发病率为每10,000人中介于一至两人。X染色体缺陷系由本身不是血友病患者的女性带原者遗传。A型血友病之临床表现为增加之出血倾向。在接受预防性治疗之严重的A型血友病患者中，由于FVIII的血浆半衰期短，约12至14小时，所以FVIII必须每周经静脉内(i.v.)施予约3次。每次i.v.施予都很麻烦，伴随着疼痛且承担感染的风险，尤其当这大多数由经确诊为A型血友病的患者本身或孩童的父母在家里完成时。因此，非常希望能增加FVIII的半衰期，使得必须施予含有此FVIII之医药组成物的频率较低。已进行许多藉由下列者来延长未激活之FVIII的半衰期之尝试：降低其与细胞受体之交互作用WO2003/093313A2，WO2002/060951A2)、将聚合物与FVIII共价连接WO1994/15625A1，WO1997/11957A1及US4970300)、将FVIII包封(WO1999/5...
【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防凝血疾病之重组多肽，其包含截短型冯维勒布兰德因子(Von Willebrand Factor,VWF)，该治疗或预防包含向患有凝血疾病之个体施予该重组多肽且血管外施予第八凝血因子蛋白质(FVIII)，其中该重组多肽能够与该FVIII结合，且其中欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比高于50。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.11 EP 16198497.61.一种用于治疗或预防凝血疾病之重组多肽，其包含截短型冯维勒布兰德因子(VonWillebrandFactor,VWF)，该治疗或预防包含向患有凝血疾病之个体施予该重组多肽且血管外施予第八凝血因子蛋白质(FVIII)，其中该重组多肽能够与该FVIII结合，且其中欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比高于50。2.一种用于治疗或预防凝血疾病之重组多肽，其包含截短型冯维勒布兰德因子(VWF)，该治疗或预防包含向患有凝血疾病之个体血管外施予该重组多肽且施予第八凝血因子蛋白质(FVIII)，其中该重组多肽能够与该FVIII结合，且其中欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比高于50。3.如权利要求1或2供使用之重组多肽，其中该多肽包含半衰期延长部分(HLEM)。4.如前述权利要求中任一项供使用之重组多肽，其中该个体系人类个体。5.如前述权利要求中任一项供使用之重组多肽，其中该多肽系以二聚体存在或至少含有高比例的二聚体。6.如权利要求5供使用之重组多肽，其中该二聚体多肽具有FVIII结合亲和性，该FVIII结合亲和性之解离常数KD小于1nM、较佳地小于500pM、小于200pM、小于100pM、小于90pM或小于80pM。7.如前述权利要求中任一项供使用之重组多肽，其中该多肽系经皮下、皮内或肌肉内施予。8.如前述权利要求中任一项供使用之重组多肽，其中该截短型VWF包含与SEQIDNO：4之氨基酸776至805具有至少90％序列同一性之氨基酸序列，较佳地包含与SEQIDNO：4之氨基酸764至1242具有至少90％序列同一性之氨基酸序列。9.如权利要求1至7中任一项供使用之重组多肽，其中该截短型VWF系由(a)SEQIDNO：4之氨基酸764至1242、(b)与SEQIDNO：4之氨基酸764至1242具有至少90％序列同一性之氨基酸序列、或(c)(a)或(b)之片段组成。10.如权利要求3至9中任一项供使用之重组多肽，其中该HLEM系与该截短型VWF融合之异源性氨基酸序列。11.如权利要求10供使用之重组多肽，其中该异源性氨基酸序列包含选自由下列所组成之群组的多肽或由选自由下列所组成之群组的多肽所组成：白蛋白或其片段、转铁蛋白或其片段、人绒毛膜促性腺激素之C端肽、XTEN序列、同源氨基酸重复(HAP)、脯胺酸-丙胺酸-丝胺酸重复(PAS)、艾芙米(afamin)、α-胎蛋白、维生素D结合蛋白质、在生理条件下能够与白蛋白或与免疫球蛋白恒定区结合之多肽、能够与新生儿Fc受体(FcRn)结合之多肽、特别是免疫球蛋白恒定区及其部分、较佳地免疫球蛋白之Fc部分、及彼等之组合。12.如权利要求3至9中任一项供使用之重组多肽，其中该HLEM系与该重组多肽接合。13.如权利要求12供使用之重组多肽，其中该HLEM系选自由下列所组成之群组：羟乙基淀粉(HES)、聚乙二醇(PEG)、聚唾液酸(PSA)、类弹性蛋白多肽、肝素前体(heparosan)聚合物、玻尿酸及白蛋白结合配体，例如脂肪酸链、及彼等之组合。14.如权利要求3至13中任一项供使用之重组多肽，其中该施予之FVIII的平均滞留时间(MRT)系藉由共同施予该重组多肽而增加，较佳地相较于参考治疗增加至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍，其中该参考治疗与该治疗完全相同，除了欲施予之该重组多肽不包含HLEM及/或除了欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比低于50。15.如权利要求3至14中任一项供使用之重组多肽，其中该施予之重组多肽的平均滞留时间(MRT)系增加，较佳地相较于参考治疗增加至少1.5倍、至少2倍或至少3倍，其中该参考治疗与该治疗完全相同，除了欲施予之该重组多肽不包含HLEM及/或除了欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比低于50。16.如权利要求3至15中任一项供使用之重组多肽，其中该施予之FVIII的终末半衰期系藉由共同施予该重组多肽而增加，较佳地相较于参考治疗增加至少1.2倍、至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍或至少3倍，其中该参考治疗与该治疗完全相同，除了欲施予之该重组多肽不包含HLEM及/或除了欲施予之该重组多肽对欲施予之该FVIII的摩尔比...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·佩斯特尔，E·拉凯，T·韦默，
申请(专利权)人：康诺贝林伦瑙有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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