用于RNA递送的可离子化阳离子脂质制造技术

描述了式I的化合物

Ionizable cationic lipids for RNA delivery

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于RNA递送的可离子化阳离子脂质相关专利申请的交叉引用本申请要求2016年12月21日提交的美国专利申请15/387,067的优先权，其全部内容通过引用合并于此。2015年5月8日提交的美国专利申请14/707,876(现以美国专利号9,365,610于2016年6月14日公告)、2015年5月8日提交的美国专利申请14/707,796(现以美国专利号9,567,296于2017年2月14日公告)、2014年11月18日提交的美国专利申请14/546,105(现以美国专利号9,593,077于2017年3月14日公告)以及2013年11年18日提交的美国临时专利申请61/905,724的全部公开内容通过引用合并于此。
技术介绍
目前正在开发许多不同类型的核酸作为治疗许多疾病的治疗剂。随着开发这些分子，已发展出如下需要：以稳定且具有长保质期的形式制备它们，并且可容易地将其掺入到无水有机或无水极性非质子溶剂中，使得能够包封核酸，而没有会在极性水溶液或非极性溶剂中发生的那些副反应。本文的描述涉及促进生物活性和治疗分子的细胞内递送的新型脂质组合物。本说明书还涉及包含此类脂质组合物并且可用于将治疗有效量的生物活性分子递送到患者细胞中的药物组合物。治疗化合物向受试者的递送对于其治疗效果是重要的，并且它通常可因化合物到达靶细胞和组织的能力有限而受到阻碍。改善此类化合物进入组织的靶细胞所凭借的各种递送方式是至关重要的。本文的描述涉及用于促进生物活性分子的靶向细胞内递送的新型脂质、组合物和制备方法。通常不能达到有效靶向患者组织的生物活性分子的示例包括：多种蛋白质(包括免疫球蛋白蛋白质)、多核苷酸(诸如基因组DNA、cDNA或mRNA反义多核苷酸；以及许多低分子量化合物(无论是合成的还是天然存在的)，诸如肽激素和抗生素。目前医疗从业者面临的一个基本挑战是，目前正在开发许多不同类型的核酸作为治疗许多疾病的治疗剂。这些核酸包括用于基因表达的mRNA、基因治疗中的DNA、质粒、小干扰核酸(smallinterferingnucleicacid，siNA)、siRNA和用于RNA干扰(RNAinterference，RNAi)的微RNA(miRNA)、反义分子、核糖酶、antagomirs和核酸配体。随着这些核酸的开发，需要生产易于制备并且可容易地递送至靶组织的脂质制剂。
技术实现思路
描述了式I的化合物其中R1为由10至31个碳组成的支链烷基，R2为由2至20个碳组成的直链烷基、烯基或炔基，L1和L2相同或不同，各自为1至20个碳的直链亚烷基或2至20个碳组成的直链亚烯基，X1为S或O，R3为由1至6个碳组成的直链或支化亚烷基，并且R4和R5相同或不同，各自为氢或由1至6个碳组成的直链或支化烷基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施例中该化合物选自由下式的化合物构成的组：ATX-43、ATX-57、ATX-58、ATX-61、ATX-63、ATX-64、ATX-81、ATX-82、ATX-83、ATX-84、ATX-86、ATX-87和ATX-88在本文所述的一个实施例中，由以下化合物组成：其中，R1是由10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31个碳组成的支链烷基；R2是由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳组成的直链烷基、烯基或炔基；L1和L2是相同或不同的，每一个都是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳的直链亚烷基，或由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳组成的直链亚烯基；X1是S或O；R3是由1、2、3、4、5、6或6个碳组成的直链或支化的亚烷基；R4和R5是相同或不同的，每个是氢或由1、2、3、4、5或6个碳组成的直链或支化烷基。在一个优选实施例中R1是–CH((CH2)nCH3)2，其中n是4、5、6或7个碳；R2为直链烯基；L1为1、2、3或5个碳的直链亚烷基；L2为1、3或5个碳的直链亚烷基；X1为S；R3为2或3个碳的直链亚烷基；R4和R5相同或不同，均为1或2个碳。在一个实施例中，本文所述的阳离子脂质在药物组合物中。该药物组合物优选包含脂质纳米颗粒，该脂质纳米颗粒包含核酸，优选RNA多核苷酸。该脂质纳米颗粒优选增加循环中RNA的寿命。在另一实施例中，在施用药物组合物时，其中的脂质纳米颗粒将核酸递送至体内细胞。优选地，核酸具有抑制靶基因表达的活性。或者，核酸具有增加蛋白质产量的活性，该蛋白质在体内细胞表达时进行编码。本文还描述了通过使用上述任何组合物将核酸引入哺乳动物细胞的方法。细胞可在肝脏、肺、肾、脑、血液、脾或骨骼中。该组合物优选地通过静脉内、皮下、腹膜内或鞘内施用。优选地，本文所述的组合物用于治疗癌症或炎性疾病的方法中。该疾病可以选自以下构成的组：免疫障碍、癌症、肾病、纤维化疾病、遗传异常、炎症和心血管疾病。附图说明图1示出了由己酸酯(SM1)、4-氨基丁酸(SM2)和4-溴丁酸(SM3)的ATX-43(RL-43A)的合成途径。中间体(Int)1-8和反应描述于实例2中。图2示出了由辛酸酯(SM1)、4-氨基丁酸(SM2)和4-溴丁酸(SM3)的ATX-57(RL-43C)的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例3中。图3示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-58(RL-43B)的与图2相同的合成途径。中间体1-7和反应描述于实例4中。图4示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-81(RL-48B)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例5中。图5示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-82(RL-47A)的与图2相同的合成途径。中间体1-7和反应描述于实例6中。图6示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-86(RL-48A)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例7中。图7示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-87(RL-48C)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例8中。图8示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-88(RL-48D)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例9中。图9示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-83(RL-47B)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例10中。图10示出了由SM1、SM2和SM3的ATX-84(RL-47C)的与图2相同的合成途径。中间体1-8和反应描述于实例11中。图11示出了由SM1和SM2的ATX-61(RL-42D)的与图1相同的合成途径。中间体1-5和反应描述于实例12中。图12示出了由SM1和SM2的ATX-63(RL-42A)的与图1相同的合成途径。中间体1-5和反应描述于实例13中。图13示出了由SM1和SM2的ATX-64(RL-42C)的与图1相同的合成途径。中间体1-5和反应描述于实例14中。图14示出了将纳米颗粒中的0.03mg/kg和0.1mg/kgmRNA注射到小鼠体内之本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.21 US 15/387,0671.一种式I的化合物其中，R1是10至31个碳组成的支链烷基，R2是2至20个碳组成的直链烷基、烯基或炔基，R3是1至6个碳组成的直链或支化的亚烷基，R4和R5是相同或不同的，各自是氢或者由1至6个碳组成的直链或支化烷基，L1和L2是相同或不同的，各自是1至20个碳的直链亚烷基或者2至20个碳的直链亚烯基，以及X1是S或O；或者，式I的化合物的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1由S组成。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3由亚乙基或亚丙基组成。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5各自是甲基或乙基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L2是由1、3或5个碳组成的烯基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中L1是由1、2、3或5个碳组成的烯基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是烯基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是由9个碳组成的烯基。9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1由–CH((CH2)nCH3)2组成，其中n是4、5、6或7。10.根据权利要求9所述的化合物，其中n是5，并且L1由1或3个碳组成的烯基。11.根据权利要求9所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·E·佩恩，帕玛纳·奇伍库拉，普里亚·卡马利，史蒂文·P·塔尼斯，
申请(专利权)人：阿克丘勒斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US