3-甲基-D3-苄溴的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑甲基‑D3‑苄溴的合成方法，所述的方法包括如下步骤：步骤1），以1,3‑二溴苯和氘代碘甲烷为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅰ；步骤2），以步骤1）制备的化合物Ⅰ和DMF（N,N‑二甲基甲酰胺）为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅱ；步骤3），以步骤2）制得化合物Ⅱ和（NaBH4）硼氢化钠为原料，发生还原反应，制得化合物Ⅲ；步骤4），以步骤3）制备的化合物Ⅲ和三溴化磷为原料，制得化合物Ⅳ，即本发明专利技术的产物3‑甲基‑D3‑苄溴。本发明专利技术采用市售的氘代碘甲烷为原料，合成目标产物，氘代率稳定且达到较高要求（D>99%）。

Synthesis of 3-methyl-D3-benzyl bromide

【技术实现步骤摘要】
3-甲基-D3-苄溴的合成方法
本专利技术涉及一种3-甲基-D3-苄溴的合成方法，属于化学合成

技术介绍
3-甲基苄溴是很常用的一种化学品，一般作为中间体使用。稳定同位素标记的3-甲基苄溴，即3-甲基-D3-苄溴的结构式如下：3-甲基-D3-苄溴主要用于医药中间体，合成稳定同位素标记的医药活性分子，为新药研发提供标记切块；也可用于材料方向的中间体，合成新材料。现有报道的稳定同位素标记的3-甲基-D3-苄溴的合成方法采用如下合成路线：现有的合成路线具有如下技术问题；1)在第一步合成间溴甲苯-D3时存在氢氘交换不完全问题，在足够多的重水情况下(一般大于100当量)或者多次交换氘代率可以达到98％以上，相对成本高。2)合成过程中使用NaOD(氘氧化钠)价格较贵，总成本较高。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种3-甲基-D3-苄溴的合成方法。本专利技术通过利用氘代碘甲烷为原料合成最终产物的方法解决了氢氘交换不完全问题，同时可以做到成本较低且可控。本专利技术的技术方案如下：3-甲基-D3-苄溴的合成方法，合成路线如下：所述的方法包括如下步骤：步骤1)，以1,3-二溴苯和氘代碘甲烷为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅰ；步骤2)，以步骤1)制备的化合物Ⅰ和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅱ；步骤3)，以步骤2)制得化合物Ⅱ和(NaBH4)硼氢化钠为原料，发生还原反应，制得化合物Ⅲ；步骤4)，以步骤3)制备的化合物Ⅲ和三溴化磷为原料，制得化合物Ⅳ，即本专利技术的产物3-甲基-D3-苄溴。优选地，所述的步骤1)中，1,3-二溴苯、正丁基锂和氘代碘甲烷的摩尔比为1.0：2.0:2.0。所述的步骤2)中，化合物Ⅰ、正丁基锂和DMF的摩尔比为1.0:2.0:2.0。所述的步骤3)中，化合物Ⅱ和硼氢化钠的摩尔比为1:1。所述的步骤4)中，化合物Ⅲ和三溴化磷的摩尔比为1.0:1.5。优选地，所述的步骤1)中，合成化合物Ⅰ的反应条件如下：氮气保护下，-78度至室温下反应4-6小时。所述的步骤2)中，合成化合物Ⅱ的反应条件如下：氮气保护下，-78度至室温下反应2-4小时。所述的步骤3)中，合成化合物Ⅲ的反应条件如下：在甲醇中，冰浴下反应2-4小时。所述的步骤4)中，合成化合物Ⅳ的反应条件如下：在氮气保护下，-30度至室温反应1-3小时。本专利技术的此路线采用市售的氘代碘甲烷为原料，合成目标产物，氘代率稳定且达到较高要求(D>99％)。具有如下技术效果：1)合成产物氘代率高大于99％。2)中间体间溴甲苯-D3氘代率稳定，达到99％以上。附图说明图1为实施例1终产物的HNMR结果。图2为实施例1终产物的GCMS结果。具体实施方式实施例1合成3-甲基-D3-苄溴本实施例中合成实验方法过程如下：步骤一：反应路线如下：低温反应槽中，氮气保护下，将20.31克化合物1,3-二溴苯(86.1mmol)加入三口瓶子，加入无水四氢呋喃60毫升，液氮降温至内温-78℃以下，保持20分钟后，缓慢滴加68.8毫升2.5M正丁基锂溶液(172mmol)，保持内温在-78℃以下，期间有大量固体析出，滴加完成后，-78℃保温30分钟后，滴加10.7毫升氘代碘甲烷(172mmol)和20毫升无水四氢呋喃混合液，升温剧烈，缓慢滴加完成后，回至室温反应3小时后，加入水120毫升，乙酸乙酯萃取(40mL*3),有机相水洗1次，饱和氯化钠洗涤1次，干燥，旋干。粗品采用减压蒸馏得化合物Ⅰ12克，收率53.6％。步骤二：反应路线如下：将上一步制得的12克化合物Ⅰ(68.9mmol)、120毫升无水四氢呋喃加入三口瓶子，氮气保护，液氮冷却至-78℃，滴加55毫升2.5M正丁基锂(137.5mmol)溶液，有大量固体析出，完成后，保温30分钟，完成后滴加10.2克无水DMF(137.6mmo)、无水四氢呋喃10毫升混合液，完成后，室温反应2h后，再加入120毫升水，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，得化合物Ⅱ的粗品6克，粗品收率71％，直接用于下一步。步骤三：反应路线如下：将上一步制得的化合物Ⅱ粗品6g(50mmol)，加入甲醇40毫升，冰浴下，分批加入1.82克硼氢化钠(48.1mmol)，用时30分钟，完成后冰浴下反应1小时，TLC显示原料消失，加水40毫升，乙酸乙酯萃取(25mL*4)，有机相水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，得粗品6克，柱层析得3.5克化合物Ⅲ产品，两步收率40.7％。步骤四：将上一步制得的3.46克化合物Ⅲ(27.6mmol)，溶在30毫升乙醚中，氮气保护下，加入100毫升三口瓶中，冷却至内温-30℃后，滴加11.47克三溴化磷(42.3mmol)、乙醚5毫升混合液，缓慢滴加完成后，升至室温反应1小时后，TLC显示原料消失，冰浴下加饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭，完成后乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相水洗1次，饱和碳酸氢钠洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，干燥，旋干，得粗品，粗品柱层析得化合物Ⅳ产品3.33克，GCMS>98％。HNMR结果如图1所示，GCMS结果如图2所示，从图1和图2可以看出，得到的产物为3-甲基-D3-苄溴。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑甲基‑D3‑苄溴的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.3-甲基-D3-苄溴的合成方法，其特征在于，合成路线如下：所述的方法包括如下步骤：步骤1)，以1,3-二溴苯和氘代碘甲烷为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅰ；步骤2)，以步骤1)制备的化合物Ⅰ和DMF(N,N-二甲基甲酰胺)为原料，在正丁基锂溶液存在下，发生取代反应，制得化合物Ⅱ；步骤3)，以步骤2)制得化合物Ⅱ和(NaBH4)硼氢化钠为原料，发生还原反应，制得化合物Ⅲ；步骤4)，以步骤3)制备的化合物Ⅲ和三溴化磷为原料，制得化合物Ⅳ，即本发明的产物3-甲基-D3-苄溴。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤1)中，1,3-二溴苯、正丁基锂和氘代碘甲烷的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：贲昊玺，
申请(专利权)人：南京昊绿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32