(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种(3R)‑2,4‑二碘代‑3‑甲基丁‑1‑烯化合物及其制备方法和应用。具体的，本发明专利技术提供的方法采用四氢呋喃作为反应溶剂，后处理采用减压蒸馏方法纯化，显著促进反应的转化效率，大大缩短反应时间；反应副产物少，后处理简单，无需硅胶柱纯化，更适合工业化生产，本发明专利技术技术方案减少了废液废固的产生，从而减少环境污染，另一方也简化了操作步骤，缩短生产周期，降低生产成本。

(3R) -2,4-diiodo-3-methyl butyl-1-ene compound and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种医药中间体(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
软海绵素B(HalichondrinB)是1986年从海绵Halichondriaokadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物，其作为一种有效的抗癌剂是已知的(参加US6214865，WO2005118565A1，WO2009124237A1等)。在哈佛大学的YKishi研究小组对HalichondrinB的全合成研究中，发现了比HalichondrinB结构简单，药效更好的艾日布林(Eribulin，CAS:253128-41-5)。艾日布林由Eisai公司开发，于2010年11月15由FDA批准上市，商品名Halaven，用于治疗曾接受至少两种化药治疗的转移性乳腺癌。2016年1月28日，FDA批准甲磺酸艾日布林用于不能通过手术移除的(不可切除)或晚期(转移性)脂肪肉瘤(一种特定形式的软组织肉瘤)治疗。(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)可以作为软海绵素天然产物和衍生物如艾日布林合成中的重要中间体，参见文献Katrina(卡特里娜)，L.等人，AngewandteChemie(《应用化学》)，国际版，2009，第48卷，第13期，2346-2350；Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641；Guo(郭)，H.等人，《美国化学会志》，2009，第131卷，第42期，15387-15393；Choi(崔)，H-w.等人，OrganicLetters(《有机快报》)，2002，第4卷，第25期，4435-4438等，这些文献通过引用结合到本专利技术中。其中，Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641披露通过化合物ERP-1(1eq)与PPh3(1.1eq)，咪唑(1.1eq)和碘(1.1eq)在手性催化剂Hoveyda催化剂存在条件下制备化合物ERP，该方法需要用到昂贵的特殊手性催化剂，生产成本高，不适合工业化生产。VemulaPraveenKumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769公开了由化合物S5制备化合物ERP的反应，收率为86％。但专利技术人按照文献公开的方法多次重复，均达不到收率86％，最高仅达到67％。WO2013078559说明书实施例公开了以二氯甲烷为溶剂，化合物ERP-1与三苯基磷和N-碘代丁二酰亚胺反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱纯化，环己烷洗脱，收率仅达到56％。或者将溶解在甲苯中化合物ERP-1与三苯基磷，咪唑的乙腈溶液和固体碘反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱分离纯化，收率69.8％。这些方法在产品纯化过程中都需要用到硅胶柱层析，有机溶剂用量大，产生的固体废弃物不可回收再利用，对环境污染大，并且生产成本高，操作繁琐，生产周期长。另外，产品收率较低，导致生产成本高。艾日布林是迄今用纯化学合成的方法研制并生产的结构最复杂的药物，分子中含有19个手性碳，由简单的工业原料经62步反应合成。最初的合成路线只能合成微克级的样品，Eisei公司研究所YU等优化了合成方法，使得重要中间体和简化物能够以g级量制备，但由于甲磺酸艾日布林独特的抗肿瘤机制，显著的抗肿瘤效果，其市场需求量大，仍然需要开发新的工艺方法来满足市场需要，降低生产成本，惠及更多的患者。其中ERP作为艾日布林合成方法中的一个中间体，其生产成本的降低和质量的提高，直接影响终产品艾日布林的生产成本和质量。目前关于化合物ERP的制备工艺报道的比较少，存在诸多问题，不适合工业化大生产，无法满足艾日布林的产业化需求。本领域，仍然需要开发更优的制备化合物ERP的方法，以提高化合物ERP的收率和纯度，并降低其生产成本，进而间接降低其下游产品艾日布林的生产成本。
技术实现思路
本专利技术提供了一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP-1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：其中，反应溶剂为四氢呋喃。上述方法中，进一步的优选所述碘试剂为I2，N-碘代第二酰亚胺，CI4；更进一步的优选，所述碘试剂为I2。在本专利技术的另一优选实施方式中，提供了一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP-1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：包括以下步骤：(1)向反应釜中加入化合物ERP-1，三苯基磷和溶剂四氢呋喃，并进行搅拌；(2)向步骤(1)的反应液中滴加咪唑的四氢呋喃溶液；(3)将步骤(2)的反应液降温至-10℃～5℃，然后向反应液中分批加入碘试剂，滴加完毕后，反应釜升温至50℃～60℃，搅拌至反应结束。上述方法中，优选反应结束后，包括采用减压蒸馏方法对所得化合物ERP进行精制的步骤。进一步的，上述方法中，反应结束后，先将反应釜降温到0℃～30℃，然后加入水淬灭反应，分离的有机相，用饱和亚硫酸氢钠水溶液食盐水洗涤有机相，干燥，脱溶得到ERP粗产品，然后将粗品进行减压蒸馏。进一步的，上述方法中，优选所述减压蒸馏方法为在4mmHg柱压力下收取65-70℃的馏分。上述方法中，优选ERP-1与碘试剂的摩尔投料比为1:0.8～10，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:0.8～10；进一步的优选，ERP-1与碘试剂的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:1.0～1.5；更优选ERP-1与碘的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与三苯基磷的摩尔投料比为1:1.0～1.5，ERP-1与咪唑的摩尔投料比为1:1.5～2.5。本专利技术提供的方法，采用四氢呋喃作为反应溶剂，能显著促进反应的转化效率，大大缩短反应时间；本专利技术提供的技术方案转化率高，副产物少，后处理简单，后处理无需硅胶柱纯化，采用适合工业化生产的减压蒸馏方法进行纯化，即可，减少了废液废固的产生，从而减少环境污染，另一方也简化了操作步骤，缩短生产周期，降低生产成本。此外，本专利技术制备的化合物ERP收率和纯度均较高，能满足用于制备艾日布林中间体的质量要求。具体实施例以下结合具体实施例对本专利技术的其他优势做进一步阐释，应当说明，这些实施例不以任何形式限制本专利技术。本专利技术所用化合物ERP-1可以按照本领域常规方法制备例如但不限于J.AM.CHEM.SOC.2009,131,15636–15641；以及CN104053645A中公开的方法。本专利技术检测目标产物ERP的纯度，采用高效液相色谱分析法进行，HPLC分析条件如下：试剂：乙腈(HPLC纯)，水(MilliQ或等级)，磷酸(ARorGR级)。色谱条件：色谱柱:PgrandsilSTCC18,250×4.6mm,5μm流动相A:水(0.1％磷酸)流动相B:乙腈溶剂:乙腈样品浓度:1mg/ml溶液溶剂中注射量:2.0ul柱温:25℃检测波长:210nm流速:1.000ml/min梯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP‑1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：

【技术特征摘要】
1.一种化合物ERP的制备方法，包括，将化合物ERP-1与碘试剂在三苯基磷(PPh3)存在下反应，转化成化合物ERP：其中，反应溶剂为四氢呋喃。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述碘试剂为I2，N-碘代第二酰亚胺，CI4。3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述碘试剂为I2。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应包括：(1)向反应釜中加入化合物ERP-1，三苯基磷和溶剂四氢呋喃，并进行搅拌；(2)向步骤(1)的反应液中滴加咪唑的四氢呋喃溶液；(3)将步骤(2)的反应液降温至-10℃～5℃，然后向反应液中分批加入碘试剂，滴加完毕后，反应釜升温至50℃～60℃，搅拌至反应结束。5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，反应结束后，包括采用减压蒸馏方法对所得化合物ERP进行精制。6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，反应结束后，先将反应釜降...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，王忠强，王贯峰，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32