一种依喜替康中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种依喜替康中间体的制备方法及其应用。具体，采用3

【技术实现步骤摘要】
一种依喜替康中间体的制备方法及其应用


[0001]本申请属于药物合成
，尤其是涉及一种依喜替康中间体的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]Exatecan(依喜替康)是一种DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂，是水溶性的喜树碱衍生物，其结构式如下所示：
[0003]依喜替康。
[0004]依喜替康具有优良的抗肿瘤功能。
[0005]Trastuzumabderuxtecan(DS
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8201)是新一代的抗体药物偶联物，通过一种蛋白分子将HER2靶向剂曲妥珠单抗与exatecan衍生物链接在一起，将细胞毒制剂靶向递送至癌细胞内，与常规化疗相比，可明显减少细胞毒制剂对正常细胞的毒性，2021年1月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准DS
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8201用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者。
[0006]Exatecan(伊喜替康)化合物及其制备方法公布在EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路线如下：
[0007][0008]上述中间体化合物a07的合成经过了脱羰基，然后氧化、上羰基的重复反应，原子利用率低，收率仅为3.69％。
[0009]WO1996026181A1和CN111065621A中公开了化合物a07作为合成伊喜替康的关键中间体，上述合成中间体化合物a07的方法，需要重复进行关环、开环，氧化、还原反应，路线较长，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。
[0010][0011]WO2019044946A1对化合物a07的合成进行了优化，反应路线如下：
[0012][0013]该方法起始原料价格高，市场供应量少，而且第一步溴化反应收率偏低，只有30％；在硝基还原成氨基的步骤中，后处理较复杂，且整条反应路线较长，不利于工业化放大生产。
[0014]本专利技术人研究发现采用1
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硝基
‑3‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘作为中间体制备化合物a07以及伊西替康，具有缩短反应路线，简化多个后处理步骤，并提高伊西替康总收率等优势。然而目前尚未有文献报道1
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硝基
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氟
‑4‑
甲基
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氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的制备方法，也未见有文献报道可以将1
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硝基
‑3‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘作为制备伊西替康的中间体。
[0015]采用常规的硝化反应容易产生爆炸，另外硝化反应的副产物(硝基化合物或者多硝基化合物可能就是炸药/爆燃物)本身也有稳定性的问题，在一定温度下会产生二次分解(爆燃)，因此在生产上经常存在较大的安全隐患。

技术实现思路

[0016]本专利技术的目的是为了提供一种新的兼顾反应收率并追求硝化反应安全性，适合工业化放大生产的1
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硝基
‑3‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的制备方法，以及将其用于式07所示化合物和伊西替康的制备，以为解决现有技术中存在的上述的不足。
[0017]为此，专利技术人研究了使用微通道反应器用于下式化合物a04制备化合物0a5的硝化反应；
[0018][0019]具体的，本专利技术第一方面提供了1
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硝基
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氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0020]配制反应液：将反应底物3
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氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘溶解于有机溶剂中；优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、氯仿或者四氯化碳中的一种或者多种的混合。
[0021]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述有机溶剂体积(毫升)与反应底物3
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氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的重量(克)比为5～20:1，更优选为8～15:1。
[0022]配制混酸溶液：在搅拌条件下将硝酸缓慢加入硫酸中。
[0023]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述硝酸为质量分数不低于90％的硝酸，优选的所述硝酸为质量分数不低于97％的硝酸；所述硫酸为质量分数不低于70％的浓硫酸，优选的，硫酸为质量分数不低于98％的浓硫酸；进一步优选的，所述硝酸与硫酸的重量比为1:1.5～10，优选1:2～6；。
[0024]在本专利技术的一个更具体的实施方式中，所述硝酸为质量分数不低于97％的硝酸，硫酸为质量分数不低于98％的浓硫酸，硝酸与硫酸的重量比为1:1.5～10，优选1:2～6。
[0025]进一步的，将配制的反应液与配制的混酸溶液加入到微通道反应器中进行硝化反应，并通过控制进料泵的流速控制反应停留时间以及混酸和反应底物的摩尔比。
[0026]上述方法中，优选的，硝酸与反应底物3
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氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的摩尔比为1～1.2:1。硝化反应温度为25～120℃，优选30～100℃。
[0027]进一步的，通过控制进料泵的流速控制反应液与混酸溶液在微通道反应器中的反应停留时间为30秒～180秒，优选50～150秒。
[0028]优选的，上述方法还包括在设定温度下完成反应后，将反应液导入冷水中，分出有机层，浓缩，并经硅胶柱层析或重结晶进一步纯化得到固体，即为1
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硝基
‑3‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘。
[0029]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述方法还包括，在设定温度下完成反应后，将反应液导入冷水中，静置分层，分离出有机层，水相用有机溶剂如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后浓缩，任选的，所得固体通过硅胶柱层析进一步纯化得到1
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硝基
‑3‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.1
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硝基
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氟
‑4‑
甲基
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氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的制备方法，所述方法包括以下步骤：配制反应液：将反应底物3
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氟
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甲基
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氧代
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5,6,7,8
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四氢萘溶解于有机溶剂中；配制混酸溶液：在搅拌条件下将硝酸缓慢加入硫酸中；将配制的反应液与配制的混酸溶液分别加入到微通道反应器中进行硝化反应，并分别通过控制进料泵的流速控制反应停留时间以及混酸和反应底物的摩尔比。2.根据权利要求1所述方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷或者氯仿中的一种或多种的混合。3.根据权利要求1～2任一项所述方法，其中，有机溶剂体积(毫升)与反应底物3
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氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的重量(克)比为5～20:1，优选8～15:1。4.根据权利要求1所述方法，其中，所述硝酸为质量分数不低于90％的硝酸，优选的为质量分数不低于97％的硝酸；所述硫酸为质量分数不低于70％的浓硫酸，优选的为质量分数不低于98％的浓硫酸；进一步优选的，所述硝酸与硫酸的重量比为1:1.5～10，优选1:2～6。5.根据权利要求1所述方法，其中，硝酸与反应底物3
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氟
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甲基
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氧代
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5,6,7,8
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四氢萘的摩尔比为1～1.2:1。6.根据权利要求1所述方法，其中，硝化反应温度为25～120℃，优选30～100℃。7.根据权利要求1所述方法，其中，反应液与混酸溶液在微通道反应器中的反应停留时间为30秒～180秒，优选50...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，周宁，刘健，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：