用于亲水分子脂质化的方法和组合物技术

具有下列通式的化合物： ＊＊＊ 其中Ｐ↑［１］为从含二硫化物衍生的残基，该基团可以任选性含有与二硫基相连的如下式所示的疏水性取代基： Ｐ－Ｓ－Ｓ－ＣＨ↓［２］－＊－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［２］ Ⅵ 各个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］独立地选自由氢、低级烷基或芳基组成的基团；各Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］独立地为疏水性取代基；各Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］独立地选自羟基、疏水性取代基和含有１或２个氨基酸并且以－ＣＯ↓［２］Ｈ或ＣＯＲ↑［２］为末端的氨基酸链；并且ｎ是１至２０的整数。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

Methods and compositions for hydrophilic molecular lipids

Compounds with the following formula: * * * P = 1 from two containing sulfide derivatized residues, which can optionally contain hydrophobic groups are shown in the following type connected with two sulfur based substituents: P - S - S - CH: 2 - * - (= NHC O) R = 2 R = 1 each VI and R = 4 independently selected from hydrogen, lower alkyl or aryl groups each consisting of; R = 2 and R = 5 for hydrophobic substituents independently; R = 3 and R = 6 independently selected from the group consisting of hydroxyl groups, hydrophobic substituents and containing 1 or 2 amino acids and CO: 2 H or COR = 2 for the amino acid chain ends; and N is an integer from 1 to 20.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术广义上涉及生物和医药领域。具体而言，本专利技术涉及适于提高哺乳动物吸收和保留亲水分子，尤其是肽和蛋白质的方法和组合物。生物技术的日新月异使具有治疗活性的纯蛋白质及肽的大量生产成为可能。通常，此类试剂中的大多数只有在通过侵入性途径例如注射给药后才能发挥其治疗作用。很多蛋白质的半衰期很短，因此只有通过频繁的注射给药才可以保持这些试剂的有效浓度。虽然蛋白质的注射给药是体内给药的最有效方式，但患者对多次注射的耐受性极差。此外，药物的注射需要训练有素并且这些专业人士不能总受到患者的推辞。在通过蛋白质类药物挽救生命的情况下，注射给药能被病人所接受。但是，当蛋白质类药物仅是数种可行治疗中的一种时，患者可能无法接受蛋白质和肽的注射。因此，需要开发蛋白质和肽的其他给药途径。所述其他途径可以包括经颊、经鼻、口服、经肺、直肠和经眼给药。无一例外的是，这些途径虽然比非肠道给药途径低效，但由于给患者提供了方便和可控性，所以它们仍比非肠道途径更易被接受。口服给药尤其可取，这是由于它最方便并且最具有患者接受性。将机体内部与外界分隔的粘膜屏障(例如胎(G1.)、眼、肺、直肠和鼻的粘膜)包含着一层紧密连接的细胞单层，它对分子的转运进行严格调节。屏障内的各个细胞通过紧密接点相连，这些紧密接点调节着进入细胞间隙的入口。因此，粘膜位于生理屏障的第一级，透膜转运则是依赖于跨细胞途径或细胞旁侧途径[Lee.V.H.L.,CRC.Critical Rev.Ther.Drug Delivery Sys.,5:69-97(1988)]。通过水紧密接点的细胞旁转运仅限于小分子(MW＜1kDa)，并且基本上是以浓度梯度为驱动穿过粘膜的扩散过程[Lee.(1988),supra:Artursson.P.,&Argnusson.C.,J.Pharm.Sci.,79:595-600(1990)]。紧密接点包括少于0.5％的粘膜总表面积[Gonzalez-Maniscal,L.M.et al.,J Membrane.Biol.,86:113-125(1985)；Vetvlcka,V.&Lubor.F.,CRC Critical Rev.Ther.DrugDeliv.Sys.,5:141-170(1988)]；所以，它在蛋白质药物的跨膜转运中起次要作用。倘若药物的物化性质适合穿过疏水性细胞屏障进行转运时，较小药物的跨细胞转运显然是有效的。然而，蛋白质和肽的跨细胞转运仅限于胞转作用[Shen,W.C.,et al.,Adv.Drug Delivery Rev.,8:93-113(1992)]。胞转(胞吞转运)是一个复杂的过程，其中蛋白质和肽从细胞一侧被摄取到吞噬泡内，随后被往返转运并穿过细胞以到达细胞的另一侧，在那里它们自内吞噬泡内排出[Mostov,K.E.&Semister,N.E.细胞学，43:389-390(1985)]。粘膜屏障的细胞膜是疏水脂质双层，该双层对于亲水性带电大分子，例如蛋白质和肽不具有亲和力。此外，粘膜细胞可分泌粘蛋白，这些粘蛋白是许多大分子转运的障碍[Edwards,P.，英国药物杂志.，34:55-56(1978)]。因此，除蛋白质和肽的特定转运机制之外，其固有的跨粘膜屏障转运几乎可以被忽略。除对蛋白质和肽的转运构成一个紧密物理屏障之外，粘膜屏障还含有可以在蛋白质和肽跨膜之前、之后和期间将起降解作用的多种酶。这样的屏障被称作酶屏障。酶屏障是由内肽酶和外肽酶组成，这些酶使蛋白质和肽的末端或结构内部发生断裂。人们已研究了若干种粘膜的酶活性，研究结果证实在白兔的颊、鼻、直肠和鞘的粘膜匀浆中实质上存在蛋白酶活性，这些活性可以与髂骨内所存在的蛋白酶活性相比[Lee，等人(1988)supra]。因此，在不考虑粘膜时，存在的酶屏障将在蛋白质和肽分子的降解中发挥强有力的作用。肽的N末端和C末端都带电，并且带电侧链的存在赋予上述大分子以较高的亲水特性。另外，带电侧链的存在也意味着蛋白质和肽具有强烈的键合氢的能力；据证实，这种H-键合性能在抑制极小肽的跨细胞膜转运时发挥主要作用[Conradi,R,A,et al,Pharm.Res.,Res.,8:1453-1460(1991)]。所以，蛋白质和肽的大小以及亲水性共同严重制约着它们的跨粘膜屏障的转运。改变粘膜屏障物理性质的方法之一是采用渗透促进剂。渗透促进剂的使用是基于低分子量的试剂对细胞屏障的破坏，所述低分子量的试剂可以使细胞膜流化[Kaji,H.等人.，生命科学.，37:523-530(1985)]、打开紧密接点[Inagaki,M.et al.,Rhinology,23:213-221(1985)]以及在细胞膜内造孔[Gordon,S.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:7419-7423(1985)；Lee,V.H.L.et al.,Critical Reviews in therapeutic Drug Carrier Systems,CRC Press,8:91-192(1992)]。应用这些试剂将导致屏障完整性的非特异丧失，也可以造成对多种大分子的吸收而这些大分子却对体内细胞有毒。蛋白酶抑制剂已同蛋白质和肽联合给药，并且已在增加上述大分子的体内吸收中表现出一些有限的活性[Kidron,M.，等人.，生命科学.，31:2837-2841(1982)；Takarol,K.，等人.，生化、生物物理研究通讯.，137:682-687(1986)]。该途径的安全性和长效性仍在彻底研究中。前药是基于保护肽不被酶降解和识别的肽修饰方式。这可以通过取代肽结构内的氨基酸D-型、通过酰胺化和酰化作用来阻断肽上的脆弱基团、反转肽的手性以及在肽结构内引入构型制约因素来达到。合成前药仅适用于具有易识别结构域的活性的小肽。减小分子的大小是提高蛋白质转运功效的另一种可行方式。然而，需要在尝试降低大小前映象出蛋白质的活性位点。通常，这种方式难以适合多数蛋白质。利用其性质的影响力，载体配体可以改变细胞的摄取作用及蛋白质和肽的转运特性。这种方式的实质是，细胞不通透性蛋白质或肽共价附着在易转运至细胞内的载体上。载体配体的胞吞和胞转机制在判定载体对提高蛋白质和肽转运的适合性时很重要。所述大分子载体是亲水性的并且不在膜内分配。因此，载体对细胞膜的亲和力可导了大的高分子载体向细胞内的转运。通常，大分子偶联物的摄取是从与细胞膜的结合开始。载体与细胞的结合可以是特异性(例如抗体与细胞表面抗原的结合)、非特异性(阳离子性配体或凝集素与细胞表面糖类的结合)或由受体介导的(转铁蛋白或胰岛素与其受体的结合)。一旦载体键合在细胞表面，它就被摄入吞噬泡内，进而这些吞噬泡被逐步加工并且通过数种途径。一种途径是，所述吞噬泡再循环回其内陷的膜位置。另一种破坏偶联物的途径是与溶酶体融合。其它导致偶联物胞吞的途径之一是，吞噬泡在相对于进入位的侧膜上发生融合。胞吞和胞转过程之间的正确平衡决定着蛋白质偶联物向其靶位的传递。例如，胞吞可以决定靶细胞摄取偶联物的程度，但胞转决定了偶联物是否能够到达其靶位[Shen.et al.(1992),supra]。为使吸收顺利通过G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．具有下列通式的化合物其中P1为从含二硫化物衍生的残基，该基团可以任选性含有与二硫基相连的如下式所示的疏水性取代基各个R1和R4独立地选自由氢、低级烷基或芳基组成的基团；各R2和R5独立地为蔬水性取代基；各R3和R6独立地选自羟基、疏水性取代基和含有1或2个氨基酸并且以-CO2H或COR2为末端的氨基酸链；并且n是1至20的整数。2．根据权利要求1所述的化合物，其中各R1与R4相同，各R2与R5相同，并且各R3与R6相同。3．根据权利要求2所述的化合物，其中各R1为氢，各R2为脂基部分，各R3为羟基并且n不大于10。4．根据权利要求2所述的化合物，其中各R1为氢，各R2为脂肪酸部分或甾类化合物，各R3为羟基。5．根据权利要求2所述的化合物，其中所述疏水性取代基是含有约4至约26个碳的部分脂肪酸残基。6．根据权利要求5所述的化合物，其中所述疏水性取代基是是含有约5至约19个碳的部分脂肪酸残基。7．根据权利要求6所述的化合物，其中所述脂肪酸是棕榈酰基、油酰基或硬脂酰基。8．根据权利要求2所述的化合物，其中各R2是甾类化合物。9．根据权利要求8所述的化合物，其中所述甾类化合物选自脱氧胆酸盐和胆酸盐。10．根据权利要求1所述的化合物，其中P选自肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸和碳水化合物；或是它们的衍生物。11．根据权利要求1所述的化合物，其中P1具有下式12．根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选性的与疏水性取代基键合的二硫化物不存在。13．药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物以及可药用载体。14．根据权利要求13所述的药物组合物，它是脂质体形式。15．提高哺乳动物对含二硫基有机化合物体内吸收的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1所述化合物。16．根据权利要求15所述的方法，其中含...

【专利技术属性】
技术研发人员：WC·沈，J·王，
申请(专利权)人：南加利福尼亚大学，
类型：发明
国别省市：