一种含苯基化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含苯基化合物的制备方法。本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在甲酰胺或乙酰胺存在中，在碱存在下，如式V所示的化合物进行如下所述的胺酯交换反应，得如式I所示的化合物，即可；所述的碱为甲醇钠、乙醇钠或甲醇锂。乙醇钠或甲醇锂。乙醇钠或甲醇锂。乙醇钠或甲醇锂。

【技术实现步骤摘要】
一种含苯基化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种含苯基化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛(ticagrelor),中文化学名((1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-[0003]1,2-环戊二醇)。阿斯利康公司研发的一种口服血小板聚集抑制剂药物。该药可逆的作用于ADP受体P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有较好的抑制作用，口服起效迅速，临床上用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛/非ST抬高性心肌梗死/ST抬高性心肌梗死)，降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛结构式如下：
[0004][0005]现有技术中通过化合物(ⅡI)与膦酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应制得化合物(
Ⅴ
)，化合物(
Ⅴ
)经胺酯交换，霍夫曼降解制得化合物(
Ⅵ
)，然而在将化合物(V)胺酯交换反应中，目前报道的胺酯交换的合成方法主要有如下几种；
[0006][0007]1)CN 104326922A报道了直接采用氨甲醇溶液进行胺酯交换反应，该方法主要缺点是反应速率较慢T＝60℃反应18h,原料剩余约80％。
[0008]2)CN 106906249A报道了氨甲醇溶液中加入甲醇钠加快反应，但是实验发现该方法导致酰胺水解杂质较大，不适合工业化生产。
[0009]3)WO 2008018822A1报道了氨甲醇溶液、甲醇钠、甲酸甲酯进行胺酯交换反应，该方法反应结果良好，但对反应设备有耐压要求，且存在安全隐患。
[0010]因此本领域需要一种更有利于工业化生产且操作简单的，并且高产率制得化合物
(Ⅰ)的方法，从而快速有效的制备得到替格瑞洛关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺。

技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有的含苯基化合物制备方法工艺复杂、反应时间长，条件苛刻且产率低的问题，本专利技术提供了与现有技术不同的一种含苯基化合物的制备方法，具体的为替格瑞洛中间体的制备方法。该方法工艺简单，反应时间短、易操作、成本低、适合工业化生产，且产物产率高。
[0012]本专利技术提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0013]在甲酰胺或乙酰胺存在下中，在碱存在下，如式V所示的化合物进行如下所述的胺酯交换反应，得如式I所示的化合物，即可；
[0014][0015]所述的碱为甲醇钠、乙醇钠或甲醇锂。
[0016]在所述的胺酯交换反应中，所述的碱优选甲醇钠。
[0017]在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域该类胺酯交换反应常规的比例，优选1:1～1:5，更优选1:1.4。
[0018]在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度可为1mol/L～5mol/L(例如2.75mol/L)。
[0019]在所述的胺酯交换反应中，所述的化合物V的纯度可为90％～99.9％，例如95％。
[0020]在所述的胺酯交换反应中，所述的反应温度可为本领域该类胺酯交换反应常规的温度，优选0℃～100℃，更优选60℃。
[0021]在所述的胺酯交换反应中，所述的反应进程可采用本领域常规的方法进行监测(例如TLC，HPLC)，以如式V所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间优选1h～10h，更优选4h～5h。
[0022]所述的胺酯交换反应结束后，还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：加水，冷却，过滤，干燥，得所述的如式V所示的化合物，即可。
[0023]在某一实施方案中，所述的胺酯交换反应的原料仅包含所述的甲酰胺或乙酰胺、所述的碱和所述的如式V所示的化合物。
[0024]在某一实施方案中，所述的如式I所述的化合物的制备方法可为如下任一方案：
[0025]方案一：
[0026]所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:4；
[0027]方案二：
[0028]所述的碱为甲醇钠，所述的反应温度为60℃，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为2.75mol/L；
[0029]方案三：
[0030]所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:4，所述
的反应温度为60℃；
[0031]方案四：
[0032]所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:4，所述的反应温度为60℃，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为2.75mol/L。
[0033]所述的如式I所示的化合物的制备方法还可进一步包含如下步骤：
[0034]步骤(1)在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式III所示的化合物，即可；
[0035]步骤(2)在溶剂中，在碱存在下，如式III所示的化合物和如式IV所述的化合物进行如下所示的环丙烷化反应，得如式V所示的化合物，即可；
[0036][0037]在所述的步骤(1)中，所述的溶剂可为本领域该类环合反应常规的溶剂，优选芳烃类溶剂、或、芳烃类溶剂和水，更优选芳烃类溶剂和水；所述的芳烃类溶剂优选甲苯。
[0038]在所述的步骤(1)中，所述的碱可为本领域该类环合反应常规的碱，优选碱金属的氢氧化物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂，最优选氢氧化钠。
[0039]在所述的步骤(1)中，所述的如式II所示的化合物与所述的碱的摩尔比可为本领域该类环合反应常规的摩尔比，优选1:1.0-1:3.0；更优选1:1.5。
[0040]在所述的步骤(1)中，所述的如式II所示的化合物在溶剂中的浓度可为本领域该类环合反应常规的浓度，优选1mol/L～1.5mol/L。
[0041]在所述的步骤(1)中，所述的反应温度可为本领域该类环合反应常规的温度，优选0℃～50℃(例如10℃、20℃、25℃或30℃)，更优选30℃。
[0042]在所述的步骤(1)中，所述的环合反应的进程可采用本领域常规的方法进行监测(例如TLC，HPLC)，以如式II所示的化合物消失为反应终点，所述的反应时间优选2h～10h，更优选5h～6h。
[0043]在某一实施方案中，所述的步骤(1)中的环合反应的原料仅包含所述的溶剂、所述的碱和所述的如式II所示的化合物。
[0044]所述的步骤(1)还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：在所述的环合反应结束后，萃取，干燥后直接进行所述的步骤(2)的反应。
[0045]在所述的步骤(2)中，所述的环丙烷化反应可在惰性气体保护下进行，所述的惰性气体优选氮气。
[0046]在所述的步骤(2)中，所述的溶剂可为本领域该类环丙烷化反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在甲酰胺或乙酰胺存在中，在碱存在下，如式V所示的化合物进行如下所述的胺酯交换反应，得如式I所示的化合物，即可；所述的碱为甲醇钠、乙醇钠或甲醇锂。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述的胺酯交换反应中，所述的碱为甲醇钠；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1～1:5；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为1mol/L～5mol/L；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的化合物V的纯度为90％～99.9％；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的反应温度为0℃～100℃；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的反应时间为1h～10h；和/或，所述的胺酯交换反应结束后，还包含后处理；和/或，所述的胺酯交换反应的原料仅包含所述的甲酰胺或乙酰胺、所述的碱和所述的如式V所示的化合物。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1.4；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为2.75mol/L；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的化合物V的纯度为95％；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的反应温度为60℃；和/或，在所述的胺酯交换反应中，所述的反应时间为4h～5h；和/或，所述的后处理包含如下步骤：加水，冷却，过滤，干燥，得所述的如式V所示的化合物。4.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的制备方法为如下任一方案：方案一：所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1.4；方案二：所述的碱为甲醇钠，所述的反应温度为60℃，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为2.75mol/L；方案三：所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1.4，所述的反应温度为60℃；
方案四：所述的碱为甲醇钠，所述的如式V所示的化合物与所述的碱的摩尔比为1:1.4，所述的反应温度为60℃，所述的如式V所示的化合物在甲酰胺或乙酰胺中的浓度为2.75mol/L。5.如权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包含如下步骤：步骤(1)：在溶剂中，在碱存在下，如式II所示的化合物进行如下所示的环合反应，得如式III所示的化合物，即可；步骤(2)：在溶剂中，在碱存在下，如式III所示的化合物和所述的如式IV所述的化合物进行如下所示的环丙烷化反应，得所述的如式V所示的化合物，即可；6.一种如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，余俊，倪国伟，卓松明，黄家欣，陈一波，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：