毛蕊花糖苷化合物或其衍生物在制备抗膀胱癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了毛蕊花糖苷化合物或其衍生物在制备抗膀胱癌药物中的应用。此外，本发明专利技术还公开了一种药物组合，所述药物组合包括组分A和组分B；其中，组分A选自：毛蕊花糖苷化合物和/或其衍生物；组分B选自：拉帕替尼或其他临床用于膀胱癌治疗的化学药物。另外，本发明专利技术还公开了一种套装药盒，所述套装药盒包括药盒A和药盒B；其中，所述药盒A包括毛蕊花糖苷化合物和/或其衍生物，所述药盒B包括拉帕替尼。再者，本发明专利技术还公开了一种试剂盒以及给药装置。本发明专利技术首次提出了毛蕊花糖苷化合物对膀胱癌的治疗作用，由此有利于积极寻找膀胱癌的更安全有效的灌注方法，减少膀胱癌的复发，提高膀胱癌患者的治疗效果及改善膀胱癌患者的生活质量。质量。质量。

【技术实现步骤摘要】
molecularcharacterization of urothelial bladder carcinoma.Nature.2014；507(7492):315
‑ꢀ
322.)。拉帕替尼是针对HER2和EGFR的双重小分子可逆性酪氨酸激酶抑 制剂，获批用于治疗HER2阳性的复发或晚期转移性乳腺癌。基于有效的临 床前和临床证据，目前已经在膀胱癌中进行了一些抗HER2治疗的临床试验。 一项单臂开放的2期临床试验采用拉帕替尼(ErbB家族口服不可逆抑制剂) 治疗HER2或HER3阳性的转移性膀胱癌，获得了显著更长的无进展生存期 (参见：Afatinib Is Active in Platinum
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Refractory ERBB
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Mutant UrothelialCarcinoma.Cancer Discov.2016；6(6):OF13.)。但在一项3期临床试验拉帕替 尼维持治疗铂类化疗后的HER1和或HER2阳性的转移性膀胱癌患者，未取 得显著的生存获益(参见：Chang SS.Re:Phase III,Double
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Blind,RandomizedTrial that Compared Maintenance Lapatinib versus Placebo after First
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LineChemotherapy in Patients with Human Epidermal Growth Factor Receptor 1/2
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Positive Metastatic Bladder Cancer.J Urol.2018；199(4):891
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892.)。
[0004]因此，积极寻找膀胱癌的更安全有效的灌注方法，减少膀胱癌的复发， 提高膀胱癌患者的治疗效果及改善膀胱癌患者的生活质量受到高度重视。
[0005]此外，本领域内技术人员应当知晓的是，一个抗肿瘤药物有效，是与针 对的肿瘤的特性相关的。针对一些非膀胱癌有效的药物，例如口腔癌和肝癌 有效的药物，未必对膀胱癌适用。例如：索拉菲尼，适应症包括了肝细胞癌、 肾细胞癌或是分化型甲状腺癌(与口腔癌同属头颈部肿瘤)，但是其并不对 膀胱癌有效。

技术实现思路

[0006]针对膀胱癌易复发、预后差，以及目前的治疗手段对提高膀胱癌患者治 疗效果有限的现状，本专利技术的目的在于提供毛蕊花糖苷化合物或其衍生物在 制备抗膀胱癌药物中的应用，本专利技术首次提出了毛蕊花糖苷化合物对膀胱癌 的治疗作用，由此有利于积极寻找膀胱癌的更安全有效的灌注方法，减少膀 胱癌的复发，提高膀胱癌患者的治疗效果及改善膀胱癌患者的生活质量。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术通过以下几个方面实现：
[0008]第一方面，本专利技术提供了毛蕊花糖苷化合物或其衍生物在制备抗膀胱癌 药物中的应用。
[0009]毛蕊花糖苷(简称A01)又称麦角甾苷、毛蕊花苷，是一种苯乙醇苷类 化合物。A01具有多种包括抗炎、抗氧化以及抗肿瘤作用在内的多种药理活 性(参见：Alipieva K,Korkina L,Orhan IE,Georgiev MI.Verbascoside
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a reviewof its occurrence,(bio)synthesis and pharmacological significance.Biotechnol Adv. 2014；32(6):1065
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1076.)。在先前的研究中，发现A01在口腔癌和肝癌中具 有一定的抑制肿瘤生长作用(参见：Zhang Y,Yuan Y,Wu H,et al.Effect ofverbascoside on apoptosis and metastasis in human oral squamous cell carcinoma. Int J Cancer.2018；143(4):980
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991.以及Ma D,Wang J,Liu L,Chen M,Wang Z. Acteoside as a potential therapeutic option for primary hepatocellular carcinoma: a preclinical study.BMC Cancer.2020；20(1):936.)，但未见A01作用于膀胱癌 的相关报道。
[0010]而本案专利技术人通过大量实验研究发现，首次提出了毛蕊花糖苷化合物对 膀胱癌
的治疗作用。此外，由于A01可以适用于膀胱灌注给药方式，因而不 具有明显的全身应用所可能导致的毒副作用，即具有不会加重临床药物治疗 方案毒性的优势。
[0011]需要指出的是，A01可以适用于膀胱灌注给药方式的表述并没有排除其 适用于其他方式的给药方式，例如A01也可以采用全身用药。
[0012]优选地，所述衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；
[0013]和/或，所述毛蕊花糖苷化合物具有如下结构：
[0014][0015]和/或，所述毛蕊花糖苷化合物或其衍生物的使用剂量为50
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5000μg/ml；
[0016]优选地，所述毛蕊花糖苷化合物或其衍生物采用膀胱灌注。
[0017]上述方案中，优选地采用膀胱灌注，临床膀胱灌注的总体积约30
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50ml， 故用于膀胱灌注的总用量为1.5
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250mg，当然也可以用于常规全身用药，其 口服或是注射用量，本领域内技术人员可根据需要根据病人体表面积等折算， 因此，在此不再赘述。
[0018]优选地，所述的毛蕊花糖苷化合物或其衍生物按照常规工艺，加入常规 辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、颗粒剂、糖浆剂、贴 膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
[0019]第二方面，本专利技术提出了一种药物组合，所述药物组合包括组分A和组 分B；
[0020]其中，组分A选自：毛蕊花糖苷化合物和/或其衍生物；
[0021]组分B选自：拉帕替尼和/或其他临床用于膀胱癌治疗的化学药物，例 如卡铂和阿霉素中的一种或多种。
[0022]优选地，所述药物组合还包括药学上可接受的载体。
[0023]上述方案中，拉帕替尼原用于表达Her2的乳腺癌的治疗，研究发现膀 胱癌也有Her2表达，因此，在临床2期进行了Her2阳性膀胱癌用拉帕替尼 治疗，有效的才会进入3期，而在目前3期临床试验中没有明显生存获益。 但在用拉帕替尼的基础上加上不引起全身作用的毛蕊花糖苷膀胱灌注用药， 则能增加拉帕替尼治疗Her2阳性膀胱癌的疗效。由此说明，毛蕊花糖苷化 合物具有外延作用，其可以合并其余治疗膀胱癌的药物，产生共同的抗膀胱 癌的作用。
[0024]第三方面，本专利技术提出了上述的药物组合在制备抗膀胱癌药物中的应用。
[0025]第四方面，本专利技术提出了一种套装药盒，所述套装药盒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.毛蕊花糖苷化合物或其衍生物在制备抗膀胱癌药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述衍生物选自盐、酯、前药或溶剂合物；和/或，所述毛蕊花糖苷化合物具有如下结构：和/或，所述毛蕊花糖苷化合物或其衍生物的使用剂量为50
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5000μg/ml；优选地，所述毛蕊花糖苷化合物或其衍生物采用膀胱灌注。3.根据权利要求1或2中所述的应用，其特征在于，所述的毛蕊花糖苷化合物或其衍生物按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。4.一种药物组合，其特征在于，所述药物组合包括组分A和组分B；其中，组分A选自：毛蕊花糖苷化合物和/或其衍生物；组分B选自：拉帕替尼和/或其他临床用于膀胱癌治疗的化学药物，例如卡铂和阿霉素中的一种或多种。5.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王娟，王宇静，王志勇，李含，陈秀华，刘淑青，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：