隐丹参酮衍生物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了隐丹参酮衍生物、其制备方法及应用。本发明专利技术具体公开了如式(I)所示的隐丹参酮衍生物，其对三阴性乳腺癌细胞具有很好的抑制活性。抑制活性。抑制活性。抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
隐丹参酮衍生物、其制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种隐丹参酮衍生物、其制备方法及应用。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)公布的《癌症统计报告2020》结果表明，乳腺癌每年新增患者达226万，已攀升成为全球发病率首位的肿瘤类型，并且乳腺癌在女性中的死亡率远高于其他癌症，严重威胁全球女性健康。其中，三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌患者的15％
‑
20％，已成为临床治疗中最为棘手的一种乳腺癌亚型。因为TNBC中缺乏明确治疗靶点，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(HER2)表达均为阴性，无特效药物。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有侵袭性强、增殖性高、预后较差等的特点。目前，临床中TNBC治疗主要依赖传统化疗，但往往效果不佳且毒副作用较大，亟需开发出更为安全有效的新型抗TNBC药物。
[0003]隐丹参酮是中药丹参的主要脂溶性成分之一，与其他丹参酮类化合物相比，其具有典型的菲并二氢呋喃环母核结构、一个手性中心及多个SP3杂化碳，从而呈现出多种独特的药理活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中治疗三阴性乳腺癌的药物结构较为单一，从而本专利技术提供了一种隐丹参酮衍生物、其制备方法及应用。
[0005]本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0006]本专利技术提供了一种如式I所示的隐丹参酮衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用：
[0007][0008]其中，环A中的虚线
“‑‑‑‑‑”
为单键或双键；
[0009]R1、R2共同形成＝X1，其中X1选自CH2、O、S和NH；
[0010]或R1、R2分别独立地为氢或羟基；
[0011]R3为氢、苯氧基或被一个或多个R1‑1取代的苯氧基，其中，R为氢、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R1‑1取代的C6‑
C
10
芳基、C1‑3烷基、被一个或多个R1‑2取代的C1‑3烷基、C2‑3烯基、被一个或多个R1‑3取代的C2‑3烯基、5
‑
9元杂环烷基或被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环
烷基，所述5
‑
9元杂环烷基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；
[0012]每个R1‑1独立地为CN、NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、5
‑
6元杂环烷基或被一个或多个R2‑1取代的5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂环烷基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；
[0013]‑1R为氢或C1‑3烷基；
[0014]每个R2‑1独立地为叔丁氧羰基；
[0015]每个R1‑2独立地为
‑
NR2‑2R2‑3、C6‑
C
10
芳基或6
‑
10元杂芳基，所述6
‑
10元杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；
[0016]R2‑2、R2‑3分别独立地为氢、叔丁氧羰基或
[0017]R1‑3为C6‑
C
10
芳基；
[0018]R1‑4为叔丁氧羰基；
[0019]环C中的为
[0020]X2选自CH2、O、S和NH；
[0021]X3选自CH2、O、S和NH；
[0022]R4与R5分别独立地为氢、C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
、C1‑3烷氧基或羟基。
[0023]在一些方案中，R中，所述“C1‑3烷基或被一个或多个R1‑2取代的C1‑3烷基”中的“C1‑3烷基”为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基或乙基。
[0024]在一些方案中，R中，所述“C2‑3烯基或被一个或多个R1‑3取代的C2‑3烯基”中的“C2‑3烯基”为乙烯基、丙烯基或异丙烯基，优选乙烯基。
[0025]在一些方案中，R中，所述“C6‑
C
10
芳基或被一个或多个R1‑1取代的C6‑
C
10
芳基”中的“C6‑
C
10
芳基”为苯基。
[0026]在一些方案中，R中，所述“5
‑
9元杂环烷基”或“被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环烷基”中的“5
‑
9元杂环烷基”为含N的5
‑
9元杂环烷基，优选更优选
[0027]在一些方案中，R中，所述被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环烷基为
[0028]在一些方案中，R1‑1中，所述C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基中的C1‑4烷基部分为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基。
[0029]在一些方案中，R1‑1中，所述C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基中的C1‑4烷氧基部分为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
[0030]在一些方案中，R1‑1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br，更优选F或Cl。
[0031]在一些方案中，R1‑1中，所述“5
‑
6元杂环烷基”或“被一个或多个R2‑1取代的5
‑
6元杂
环烷基”中的“5
‑
6元杂环烷基”为含N原子的6元杂环烷基，优选
[0032]在一些方案中，R1‑1中，所述C1‑4卤代烷氧基或C1‑4卤代烷氧基中的“卤代”为氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代。
[0033]在一些方案中，
‑1R中，所述C1‑3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基。
[0034]在一些方案中，R1‑2中，所述C6‑
C
10
芳基为苯基。
[0035]在一些方案中，R1‑2中，所述6
‑
10元杂芳基为含N的6
‑
10元杂芳基，优选
[0036]在一些方案中，R1‑2中，所述
“‑
NR2‑2R2‑
3”为
‑
NHBoc或优选
‑
NHBoc。
[0037]在一些方案中，R1‑3为苯基。
[0038]在一些方案中，R4中，所述C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
为甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基。
[0039]在一些方案中，R4中，所述C1‑3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
[0040]在一些方案中，R5中，所述C1‑3烷基
‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的隐丹参酮衍生物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用：其中，环A中的虚线
“‑‑‑‑‑”
为单键或双键；R1、R2共同形成＝X1，其中X1选自CH2、O、S和NH；或R1、R2分别独立地为氢或羟基；R3为氢、苯氧基或被一个或多个R1‑1取代的苯氧基，其中，R为氢、C6‑
C
10
芳基、被一个或多个R1‑1取代的C6‑
C
10
芳基、C1‑3烷基、被一个或多个R1‑2取代的C1‑3烷基、C2‑3烯基、被一个或多个R1‑3取代的C2‑3烯基、5
‑
9元杂环烷基或被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环烷基，所述5
‑
9元杂环烷基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；每个R1‑1独立地为CN、NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、5
‑
6元杂环烷基或被一个或多个R2‑1取代的5
‑
6元杂环烷基；所述5
‑
6元杂环烷基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；
‑1R为氢或C1‑3烷基；每个R2‑1独立地为叔丁氧羰基；每个R1‑2独立地为
‑
NR2‑2R2‑3、C6‑
C
10
芳基或6
‑
10元杂芳基，所述6
‑
10元杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S；R2‑2、R2‑3分别独立地为氢、叔丁氧羰基或R1‑3为C6‑
C
10
芳基；R1‑4为叔丁氧羰基；环C中的为X2选自CH2、O、S和NH；X3选自CH2、O、S和NH；R4与R5分别独立地为氢、C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
、C1‑3烷氧基或羟基。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R中，所述“C1‑3烷基或被一个或多个R1‑2取代的C1‑3烷基”中的“C1‑3烷基”为甲基、乙基、
丙基或异丙基，优选甲基或乙基；和/或，R中，所述“C2‑3烯基或被一个或多个R1‑3取代的C2‑3烯基”中的“C2‑3烯基”为乙烯基、丙烯基或异丙烯基，优选乙烯基；和/或，R中，所述“C6‑
C
10
芳基或被一个或多个R1‑1取代的C6‑
C
10
芳基”中的“C6‑
C
10
芳基”为苯基；和/或，R中，所述“5
‑
9元杂环烷基”或“被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环烷基”中的“5
‑
9元杂环烷基”为含N的5
‑
9元杂环烷基，优选更优选和/或，R1‑1中，所述C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基中的C1‑4烷基部分为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基；和/或，R1‑1中，所述C1‑4烷氧基或C1‑4卤代烷氧基中的C1‑4烷氧基部分为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基；和/或，R1‑1中，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选F、Cl或Br，更优选F或Cl；和/或，R1‑1中，所述“5
‑
6元杂环烷基”或“被一个或多个R2‑1取代的5
‑
6元杂环烷基”中的“5
‑
6元杂环烷基”为含N原子的6元杂环烷基，优选和/或，R1‑1中，所述C1‑4卤代烷氧基或C1‑4卤代烷氧基中的“卤代”为氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代；和/或，
‑1R中，所述C1‑3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基；和/或，R1‑2中，所述C6‑
C
10
芳基为苯基；和/或，R1‑2中，所述6
‑
10元杂芳基为含N的6
‑
10元杂芳基，优选和/或，R1‑2中，所述
“‑
NR2‑2R2‑
3”为
‑
NHBoc或优选
‑
NHBoc；和/或，R1‑3为苯基；和/或，R4中，所述C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
为甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；和/或，R4中，所述C1‑3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；和/或，R5中，所述C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
为甲酰氧基、乙酰氧基或丙酰氧基；和/或，R5中，所述C1‑3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R为氢、C6‑
C
10
芳基、C1‑3烷基、被一个或多个R1‑2取代的C1‑3烷基、被一个或多个R1‑3取代的C2‑3烯基或被一个或多个R1‑4取代的5
‑
9元杂环烷基，所述5
‑
9元杂环烷基中的杂原子个数为1个，杂原子为N；和/或，每个R1‑1独立地为CN、NO2、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、或被一个R2‑1取代的6元杂环烷基，所述6元杂环烷基为含2个N原子的6元杂环烷基；和/或，当R1、R2形成＝X1时，X1为O；
和/或，当环C中的为时，X2为O；和/或，当环C中的为时，X3为O；和/或，当环C中的为时，R4与R5分别独立地选自氢和C1‑3烷基
‑
C(O)O
‑
。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，每个R1‑1独立地为CN、NO2、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、F、Cl、Br、优选CN、NO2、甲氧基、三氟甲基、F、Cl、和/或，每个R1‑2独立地为
‑
NHBoc、苯基或优选
‑
NHBoc、或苯基。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R1、R2形成＝X1时，X1为O；或R1、R2分别独立地为氢或羟基；和/或，R3为为为优选为优选为
和/或，环C中的为6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，如式I所示的隐丹参酮衍生物选自如下任一结构：
优选为如下任一结...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，孙青，郭靖文，张盼盼，陈昊旻，王素超，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：