【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种三氮唑化合物的制备方法。
技术介绍
1、(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐、1-(((2r,3s)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三唑、(2s,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁腈等三唑化合物已知例如可以作为制备抗真菌药物的中间体(参见wo9945008、wo2001032652、wo2001079196等)。
2、wo9945008公开了(2s,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁腈的制备方法，以邻二甲苯为溶剂，中间体isa-1在氧化镁存在下，经三甲基氰硅烷开环反应，制备得到isa，该反应需要在130℃条件下反应，反应条件苛刻，危险性高，且三甲基氰硅烷用量较多，后处理麻烦，收率低。
3、cn1121404c公开了中间体isa-1与六水合氯化镱和在正丁基锂条件下与三甲基硅烷基氰反应，需要在低温-78℃条件进行反应，反应条件苛刻，试剂价格昂贵，收率58.2％。该专利还公开使中间体isa-1与(c2h5)2alcn甲苯溶液中反应，制备化合物isa的方法，该方法使用(c2h5)2alcn的收率为56.6％，反应过程中使用的(c2h5)2alcn存在易燃性，接触空气容易燃烧，存在较大的安全风险。其中化合物中间体isa-1在lih条件与丙酮氰醇反
4、另有文献报道将化合物isa-1在正丁基氟化铵(tbaf)存在下，与三甲基氰硅烷进行开环反应制备化合物isa，具有提高产品纯度和收率，反应条件温和、易控的优点，但该方法仍然存在生产成本高的问题，例如所使用的tmscn和无水tbaf价格非常昂贵，生产成本高。
5、wo9945008公开了由化合物isa-5制备化合物isa-1的方法，包括，化合物isa-5在me3soi/nah条件下转化成环氧乙醇化合物isa-4，化合物isa-4在nah条件下与三唑开环反应，转化成化合物isa-3，然后脱保护得到中间体isa-2’，后成环，氰基开环得到关键中间体isa，后成硫代酰胺，进一步成环制备抗菌药1，反应路线如下：
6、
7、
8、上述反应由化合物5制备化合物7的两步反应均需要用到易燃的nah，反应中生成易燃易爆的氢气，存在较大安全隐患，不适合大规模的工业化生产应用，由化合物6制备化合物 10的总收率和纯度较低，操作繁琐，后处理复杂。
技术实现思路
1、为解决现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种反应和收率均较高，操作安全、更适合工业化生产应用的(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐、1-(((2r,3s)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1h-1,2,4-三唑、 (2s,3r)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁腈等三唑化合物的制备方法。
2、首先，本专利技术提供了一种(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3- 二醇甲磺酸盐(isa-2)的制备方法，包括如下步骤：
3、
4、在有机溶剂中，将化合物isa-5在碱性条件下与三甲基碘化亚砜，1,2,4-三氮唑反应，得到化合物isa-3，然后加入甲磺酸，得到(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1- 基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐。
5、其中所述碱可以为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、或甲醇锂；当所述碱为叔丁醇钠时效果是最佳的，因此在本专利技术的上述方法中，优选所述碱为叔丁醇钠；叔丁醇钠可以直接加入到反应体系中，也可以将叔丁醇钠先加入到有机溶剂(通常为thf)中进行充分溶解或稀释后，再加入到反应体系中，对本专利技术对此不做限制。当采用前一种方法时，叔丁醇钠加入到反应体系中时，反应体系的温度需要控制在较低温度，和/或缓慢加入叔丁醇钠；当采用后一种方式时，优选的将叔丁醇钠先加入到thf溶液中，配置成叔丁醇钠的thf溶液后再加入到反应体系中，采用后一种方式，在操作上具有诸多优势，比如更安全，反应底物更容易混合均匀等，叔丁醇钠在thf溶液中的浓度可以根据实际需要进行调整，例如1％～99％(w/w)， 10％～90％(w/w)，20％～80％(w/w)，30％～70％(w/w)，30％～60％(w/w)等，通常10％-70％ (w/w)是优选的，特别优选30％～60％(w/w)。
6、上述反应中，所述有机溶剂选自c4-c8醚类溶剂、c2-c8脂肪酰胺类溶剂和c6-c10芳香烃类溶剂；
7、其中，所述c4-c8醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、叔丁醚、正丁醚和四氢吡喃，优选四氢呋喃和甲基叔丁基醚；
8、所述c2-c8脂肪酰胺类溶剂选自二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基乙酰胺(dmac)，优选dmf
9、所述c6-c10芳香烃类溶剂选自苯，甲苯，二甲苯。
10、上述反应中，所述有机溶剂优选为dmf，thf，甲苯或二甲苯；更优选为dmf。
11、所述(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐(isa-2) 的制备方法，其中，强碱、三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑与化合物isa-5的摩尔比各自独立地为(1～3):1，具体的，强碱(特别优选叔丁醇钠)与化合物isa-5的摩尔比为(1～3):1，例如 (1～2):1，(2～3):1，1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.3:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选强碱(特别优选叔丁醇钠)与化合物isa-5的摩尔比为(2～3):1，例如(2.5～3):1；所述三甲基碘化亚砜与化合物isa-5的摩尔比为(1～3):1，例如(1～2):1，(1～1.5):1，(1.5～2):1，(2～3):1， 1:1，1.1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选三甲基碘化亚砜与化合物isa-5的摩尔比为(1～1.5):1；所述1,2,4-三氮唑与化合物isa-5的摩尔比为(1～3):1，例如(1～1.5):1，(1～2):1，(1.5～3):1，(2～3):1，1:1，1.1:1，1.5:1，1.8:1，2:1，2.5:1，3:1及其任意两个数值之间的范围，优选所述1,2,4-三氮唑与isa-5的摩尔比为(1～1.5):1。所述甲磺酸与化合物isa-5的摩尔比为(1～3):1,例如1:1,1.5:1,1.8:1,2:1,2.5:1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂；优选叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF，THF，甲苯或二甲苯；优选DMF。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法包括，以DMF为溶剂，先加入三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和叔丁醇钠反应，然后再加入化合物ISA-5继续反应，反应结束后，向产物中加入甲磺酸继续反应，得到IAS-2。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，反应结束后，采用溶剂A萃取、减压浓缩后加入甲磺酸继续反应，得到化合物ISA-2；
7.一种1-(((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.一种(2S,
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，ISA-1与LiHMDS的摩尔比为：1:(2～3)；
10.一种式1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括权利要求1～9任一项所述方法：
...【技术特征摘要】
1.一种(2r,3r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丁基-2,3-二醇甲磺酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇锂；优选叔丁醇钠。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述有机溶剂为dmf，thf，甲苯或二甲苯；优选dmf。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述方法包括，以dmf为溶剂，先加入三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和叔丁醇钠反应，然后再加入化合物isa-5继续反应，反应结束后，向产物中加入甲磺酸继续反应，得到ias-2。
【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，王圣奔，邓阳生，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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