(3R)-2-碘-4-苄氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种医药中间体(3R)‑2‑碘‑4‑苄氧基‑3‑甲基‑1‑烯化合物及其制备方法和应用，更具体的涉及新化合物ERP‑2及其制备方法和应用，本发明专利技术还提供了一种新的制备(3R)‑2,4‑二碘代‑3‑甲基丁‑1‑烯(ERP)的制备方法，并涉及使用新的化合物ERP‑2，所述方法通过化合物ERP‑2制备ERP‑1及ERP时相对现有技术显著提高了ERP‑1及ERP的收率和质量，反应过程中无需用到二甲基锌或二甲基铝等危险品，并且不需要用到昂贵的Hoveyda‑Grubbs催化剂，田野脂肪酶PS‑8000等，反应后处理简单，不仅大大节省生产成本，而且提高了生产的安全性，更适合工业化生产。

(3R) -2-iodine-4-benzyloxy-3-methyl-1-ene compound and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
(3R)-2-碘-4-苄氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种医药中间体(3R)-2-碘-4-苄氧基-3-甲基-1-烯化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
软海绵素B(HalichondrinB)是1986年从海绵Halichondriaokadai中分离出来的具有抗癌活性的天然产物，其作为一种有效的抗癌剂是已知的(参加US6214865，WO2005118565A1，WO2009124237A1等)。在哈佛大学的YKishi研究小组对HalichondrinB的全合成研究中，发现了比HalichondrinB结构简单，药效更好的艾日布林(Eribulin，CAS:253128-41-5)。艾日布林由Eisai公司开发，于2010年11月15由FDA批准上市，商品名Halaven，用于治疗曾接受至少两种化药治疗的转移性乳腺癌。2016年1月28日，FDA批准甲磺酸艾日布林用于不能通过手术移除的(不可切除)或晚期(转移性)脂肪肉瘤(一种特定形式的软组织肉瘤)治疗。(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)可以作为软海绵素天然产物和衍生物如艾日布林合成中的重要中间体，参见文献Katrina(卡特里娜)，L.等人，AngewandteChemie(《应用化学》)，国际版，2009，第48卷，第13期，2346-2350；Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641；Guo(郭)，H.等人，《美国化学会志》，2009，第131卷，第42期，15387-15393；Choi(崔)，H-w.等人，OrganicLetters(《有机快报》)，2002，第4卷，第25期，4435-4438等，这些文献通过引用结合到本专利技术中。其中，Kim(金)，D-S.等人，JournaloftheAmericanChemicalSociety(《美国化学会志》)，2009，第131卷，第43期，15636-15641披露通过两种合成方法制备(3R)-2,4-二碘代-3-甲基丁-1-烯(ERP)，如下所示：第一种途径涉及铜酸盐的不对称SN2’反应，并且需要用到Hoveyda-Grubbs催化剂，催化剂成本较高，而且反应中需要用到危险化学品二甲基锌，二甲基锌沸点低，易燃，价格昂贵，不便于工业化生产，分离的产物ERP收率96％，98％对映异构体过量的(e.e.)，其中它的对映体刚好以高于0.10％存在，这在其终产品药品注册质量标准控制时刚好高于对单杂的总体上限要求。第二种方法需要用到田野脂肪酶PS-800，酶的立体选择性催化具有单一性，酶的筛选也是一个非常复杂的工作，收率46％，而且合成S7反应中同样用到危险化学品三甲基铝，三甲基铝是高度易燃物质，价格昂贵，不便于工业化生产，生产成本非常高。以ERP作为工业化生产海鞘素B或其类似物如艾日布林的中间体时，以上两种方法均不适合大规模生产ERP。VemulaPraveenKumar等人，Org.Lett.2017,19,2766-2769公开了由化合物S5制备化合物ERP的反应，收率为86％。但专利技术人按照文献公开的方法多次重复，均达不到收率86％，最高仅达到67％。WO2013078559说明书实施例公开了以二氯甲烷为溶剂，化合物ERP-1与三苯基磷和N-碘代丁二酰亚胺反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱纯化，环己烷洗脱，收率仅达到56％。或者将溶解在甲苯中化合物ERP-1与三苯基磷，咪唑的乙腈溶液和固体碘反应制备化合物ERP，后处理采用硅胶柱分离纯化，收率69.8％。这些方法在产品纯化过程中都需要用到硅胶柱层析，有机溶剂用量大，产生的固体废弃物不可回收再利用，对环境污染大，并且生产成本高，操作繁琐，生产周期长。另外，产品收率较低，导致生产成本高。艾日布林是迄今用纯化学合成的方法研制并生产的结构最复杂的药物，分子中含有19个手性碳，由简单的工业原料经62步反应合成。最初的合成路线只能合成微克级的样品，Eisei公司研究所YU等优化了合成方法，使得重要中间体和简化物能够以g级量制备，但由于甲磺酸艾日布林独特的抗肿瘤机制，显著的抗肿瘤效果，其市场需求量大，仍然需要开发新的工艺方法来满足市场需要，降低生产成本，惠及更多的患者。其中ERP作为艾日布林合成方法中的一个中间体，其生产成本的降低和质量的提高，也将直接影响终产品艾日布林的生产成本和质量。目前关于化合物ERP的制备工艺报道的比较少，仍然需要开发更优的制化合物ERP的方法，以提高化合物ERP的收率和纯度，并降低其生产成本，进而间接降低其下游产品艾日布林的生产成本。
技术实现思路
为达到上述目的，本专利技术提供了一种新的制备化合物ERP的中间体及制备方法。进一步的，本专利技术提供了一种具有如下结构的化合物ERP-2：其中Ar为苄基，Cbz(苄氧羰基)，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。优选所述Ar为苄基。另一方面，本专利技术还提供了所述化合物ERP-2的制备方法，包括以下步骤，将化合物ERP-3转化成化合物ERP-2：其中，Ar为苄基，Cbz，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。优选Ar为苄基。进一步的优选将化合物ERP-3先与水合肼(更优选80％的水合肼)反应，反应结束后，用合适的有机溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环或甲苯)萃取，合并有机相，干燥或浓缩处理后，再与碘试剂(优选I2)在合适的溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环，或甲苯)中反应，进一步的，优选与碘试剂反应过程中加入合适的催化剂(如有机强碱催化剂，更优选所述催化剂为四甲基胍)，并控制反应温度在-10℃～10℃；反应结束后，采用合适的方法进行纯化产物，优选，反应结束后采用加入亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分离有机相，用氯化铵和/或食盐水洗涤，干燥得到化合物ERP-2，为达到更高纯度的化合物ERP-2，还可以进一步选择采用液相制备或硅胶柱对所得ERP-2进行精制，例如采用硅胶柱精制时，可以采用石油醚/乙酸乙酯＝50/1进行洗脱。进一步的，所述方法中，优选化合物ERP-3与碘试剂的摩尔比1:1～3，优选1:1.5～1:2；其中化合物ERP-3与水合肼的摩尔比优选1:2～10，更优选1:5；化合物ERP-3与有机强碱如四甲基胍的摩尔比优选1:2～10，更优选1:5。上述方法中，其中化合物ERP-3是由化合物ERP-4转化生成：优选将化合物ERP-4与格氏试剂包括但不限于甲基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁、，在合适的溶剂(如THF，乙腈，1,4-二氧六环，甲苯，优选THF)中反应，制备化合物ERP-4，反应结束后，可采用合适的方法包括但不限于反应结束后，向反应混合液中加入饱和氯化铵，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，得到粗品，根据需要还可进一步的包含采用高效液相制备方法或硅胶柱纯化方法对所得粗品进一步纯化精制，例如采用硅胶柱纯化时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有如下结构的化合物

【技术特征摘要】
1.具有如下结构的化合物其中Ar为苄基，Cbz，或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤，将化合物ERP-3转化成化合物ERP-2：其中，Ar为苄基，Cbz或含一个或多个取代基的苄基或Cbz，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基。3.根据权利要求2所述方法，其中化合物ERP-3是由化合物ERP-4转化生成：4.根据权利要求3所述方法，其中化合物ERP-4是由化合物ERP-5转化生成：5.根据权利要求2～4任一项所述方法，其特征在于，先将化合物ERP-3与水合肼反应，将反应结束后得到的产物，再与碘试剂反应。6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述水合肼为80％(w/w)的水合肼；与碘试剂反应过程中加入催化剂，所述催化剂为有机强碱，优选所述催化剂为四甲基胍。7.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，王忠强，王贯峰，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32