鉴别癌症风险的方法和治疗选择技术

提供鉴别人类受试者中的癌症风险的方法，所述方法包括：在受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的至少一个连续基因组区的拷贝数扩增，其中对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示受试者中升高的癌症风险并且至少一个连续基因组区选自由下列组成的组：人类TUFT1基因或来自人类S100家族的基因。还提供在被确定具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用能够阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员的治疗剂(如帕克替尼)。还提供治疗癌症的方法、相关的多核苷酸、试剂盒、治疗剂和治疗剂的应用。

Methods for identifying cancer risk and treatment options

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鉴别癌症风险的方法和治疗选择
本文公开的各种实施方案广泛涉及鉴别癌症风险的方法、治疗癌症的方法、相关的多核苷酸、试剂盒、治疗剂和治疗剂的应用。
技术介绍
癌症是全世界最常见的死亡原因之一。尽管癌症的疗法存在进展，但许多患者在治疗之后数年仍然出现复发并且死于转移。肿瘤再发和转移仍然是癌症患者中差的存活率的主要原因。然而，导致肿瘤复发和转移的分子驱动子事件仍然是难以捉摸的。癌症患者对于常规癌症疗法(如化学疗法和放射疗法)显示出不同的响应。这可以归因于肿瘤异质性，其中由于内在的遗传差异和表观遗传差异，大块肿瘤内的癌细胞表现出不同的表型性质。化学抗性和放射疗法抗性以及转移可以特别归因于癌细胞的独特的且侵袭性的亚群(被称为肿瘤起始细胞(TIC)或癌症干细胞(CSC))，其具有“干细胞样”特征。虽然大多数癌细胞可以通过化学疗法治疗被杀死，但TIC是化学抗性的，并且因此被留下并且允许重新繁殖，造成癌症再发。此外，循环TIC可以造成微转移或微小残留疾病，其存在不能通过常规成像和实验室测试被检测。力图克服标准癌症疗法的限制的个性化疗法需要鉴别对疾病亚型和个体患者特异性的新的基因和生物标志物。由于肿瘤可以展现出高度的肿瘤内异质性和肿瘤间异质性，因此目前的方法必须依赖原发性肿瘤的深度测序或下一代测序(NGS)，以鉴别用于个性化测定开发的体细胞基因突变。然而，目前基于NGS的方法具有某些缺点。除了与测定开发有关的高成本之外，对原发性肿瘤的一部分进行测序仅提供肿瘤的静态视图，由于肿瘤内异质性，其可能不能反映肿瘤的整个基因组情形。此外，因为恶性肿瘤倾向于发展不同的驱动子突变以适应转移扩散的新微环境，因此肿瘤相关性突变可能在肿瘤进化或对药物选择的响应期间丢失。因此，涉及基于原发性肿瘤的特异性突变追踪的基于NGS的方法可能不靶向进化的亚克隆并且可能错报癌症患者的疾病进展中的实际肿瘤负荷。此外，基于NGS的方法在诊断时也缺乏预后价值。鉴于以上所述，因此存在对于解决或至少改善上述问题之一的需要。概述在一方面，提供鉴别人类受试者中的癌症风险的方法，所述方法包括：在受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，其中对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示受试者中升高的癌症风险。在一个实施方案中，确定步骤包括确定是否存在位于人类染色体1q21上的至少一个连续基因组区的拷贝数扩增。在一个实施方案中，确定步骤包括评估受试者中的至少一个连续基因组区与受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率，其中超过阈值的拷贝数比率表明拷贝数扩增。在一个实施方案中，通过评估健康受试者中的至少一个连续基因组区与健康受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率来获得阈值。在一个实施方案中，所述评估至少一个连续基因组区的拷贝数比率的操作包括评估位于人类染色体1q21上的至少两个连续基因组区的平均拷贝数比率，并且其中所述评估平均拷贝数的操作包括：获得至少两个连续基因组区中的每一个的拷贝数比率；以及平均至少两个连续基因组区的拷贝数比率，以获得平均拷贝数比率。在一个实施方案中，通过基于两个或更多个健康参照受试者评估位于人类染色体1q21上的至少一个连续基因组区的平均拷贝数比率来获得阈值，并且其中所述基于两个或更多个健康参照受试者评估平均拷贝数比率的操作包括：评估第一健康参照受试者的至少一个连续基因组区的拷贝数比率；评估第二健康参照受试者的至少一个连续基因组区的拷贝数比率；可选地评估一个或更多个随后的健康参照受试者的至少一个连续基因组区的拷贝数比率，以获得一个或更多个随后的拷贝数比率；以及添加两个或更多个健康参照受试者的拷贝数比率；以及计算拷贝数比率的平均值。在一个实施方案中，至少一个连续基因组区选自由下列组成的组：人类TUFT1基因、来自人类S100家族的基因及其组合。在一个实施方案中，确定步骤包括进行选自由下列组成的组的测定：下一代测序(NGS)、比较基因组杂交(CGH)、阵列比较基因组杂交(aCGH)、荧光原位杂交(FISH)、数字PCR(dPCR)和定量实时PCR(qPCR)。在一个实施方案中，生物样品是选自由下列组成的组的流体生物样品：血液、血浆、血清及其组合。在一个实施方案中，确定步骤包括确定拷贝数扩增是否存在于无细胞DNA中。在一个实施方案中，所述癌症风险是癌症发生的风险、癌症复发的风险、癌症转移的风险、癌症未减轻的风险、或基于癌症的死亡的风险中的至少一种。在一个实施方案中，方法还包括如果存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，则对受试者进行分层用于用癌症疗法的治疗。在一个实施方案中，疗法包括向受试者施用能够阻抑白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)或S100家族成员的治疗剂。在一方面，提供在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向受试者施用能够阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员的治疗剂，其中受试者具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增或者被确定在他/她的生物样品中具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增。在一个实施方案中，方法独立于受试者中选自由下列组成的组的表达或活性：酪氨酸激酶、Janus激酶2(JAK2)、JAK2V61F、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、集落刺激因子1受体(CSF1R)、酪氨酸激酶非受体1、ROS1及其组合。在一方面，提供能够在受试者中阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员以用于治疗癌症的治疗剂，所述受试者具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增或者被确定在他/她的生物样品中具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增。在一方面，提供能够阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员的治疗剂在制造用于在受试者中治疗癌症的药物中的应用，其中受试者具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增或者被确定在他/她的生物样品中具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增。在一个实施方案中，治疗剂包括帕克替尼(pacritinib)、百里醌(thymoquinone)、具有化学式的化合物，或帕克替尼、百里醌、具有化学式的化合物的治疗有效的类似物中的至少一种。在一个实施方案中，受试者先前通过早期疗法被无效地治疗癌症。在一个实施方案中，早期疗法不同于使用治疗剂的疗法。在一个实施方案中，癌症选自由下列组成的组：神经内分泌前列腺癌(NEPC)、胰腺癌、子宫肉瘤、子宫癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胆管癌、胆管细胞癌、膀胱癌、肉瘤、食道癌、前列腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、腺样囊性癌(ACC)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、腺样囊性癌(ACyC)、宫颈癌、黑色素瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、头颈癌、间皮瘤、成胶质细胞瘤(GBM)及其组合。在一个实施方案中，癌症包括乳腺癌或肺癌。在一方面，提供分离的多核苷酸，所述分离的多核苷酸包括具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的核酸序列。在一方面，提供用于确定生物样品中是否存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的试剂盒，所述试剂盒包括：用于与对人类染色体1q21特异性的区杂交的一个或更多个寡核苷酸；以及关于使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鉴别人类受试者中癌症风险的方法，所述方法包括：在所述受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，其中所述对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示所述受试者中升高的癌症风险。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.07 SG 10201607451Y;2017.06.19 SG 1020170501.一种鉴别人类受试者中癌症风险的方法，所述方法包括：在所述受试者的生物样品中确定是否存在对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，其中所述对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增的存在表示所述受试者中升高的癌症风险。2.如权利要求1所述的方法，其中所述确定步骤包括确定是否存在位于人类染色体1q21上的至少一个连续基因组区的拷贝数扩增。3.如权利要求2所述的方法，其中所述确定步骤包括评估所述受试者中的所述至少一个连续基因组区与所述受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率，其中超过阈值的拷贝数比率表明拷贝数扩增。4.如权利要求3所述的方法，其中所述阈值通过评估健康受试者中的至少一个连续基因组区与所述健康受试者中的参照连续基因组区的拷贝数比率被获得。5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述评估所述至少一个连续基因组区的拷贝数比率的操作包括评估位于人类染色体1q21上的至少两个连续基因组区的平均拷贝数比率，并且其中所述评估平均拷贝数的操作包括：获得所述至少两个连续基因组区中的每一个的拷贝数比率；以及平均所述至少两个连续基因组区的所述拷贝数比率，以获得平均拷贝数比率。6.根据权利要求3至5中任一项所述的方法，其中所述阈值通过基于两个或更多个健康参照受试者评估位于人类染色体1q21上的所述至少一个连续基因组区的平均拷贝数比率被获得，并且其中所述基于两个或更多个健康参照受试者评估平均拷贝数比率的操作包括：评估第一健康参照受试者的所述至少一个连续基因组区的拷贝数比率；评估第二健康参照受试者的所述至少一个连续基因组区的拷贝数比率；可选地评估一个或更多个随后的健康参照受试者的所述至少一个连续基因组区的拷贝数比率，以获得一个或更多个随后的拷贝数比率；以及添加所述两个或更多个健康参照受试者的所述拷贝数比率；以及计算所述拷贝数比率的平均值。7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述至少一个连续基因组区选自由下列组成的组：人类TUFT1基因、来自人类S100家族的基因、及其组合。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述确定步骤包括进行选自由下列组成的组的测定：下一代测序(NGS)、比较基因组杂交(CGH)、阵列比较基因组杂交(aCGH)、荧光原位杂交(FISH)、数字PCR(dPCR)和定量实时PCR(qPCR)。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物样品是选自由下列组成的组的流体生物样品：血液、血浆、血清及其组合。10.如权利要求9所述的方法，其中所述确定步骤包括确定拷贝数扩增是否存在于无细胞DNA中。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症风险是癌症发生的风险、癌症复发的风险、癌症转移的风险、癌症未减轻的风险、或基于癌症的死亡的风险中的至少一种。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括如果存在所述对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增，则对所述受试者进行分层用于用癌症疗法的治疗。13.如权利要求12所述的方法，其中所述疗法包括向所述受试者施用能够阻抑白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK1)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)或S100家族成员的治疗剂。14.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者施用能够阻抑IRAK1、IRAK4或S100家族成员的治疗剂，其中所述受试者具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增或者被确定在他/她的生物样品中具有对人类染色体1q21特异性的区的拷贝数扩增。15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法独立于所述受试者中选自由下列组成的组的表达或活性：酪氨酸激酶、Janus激酶2(JAK2)、JAK2V61F、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)、集落刺激因子1受体(CSF1R)、酪氨酸激酶非受体1、ROS1及其组合。16.一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：于强，吴建源，丰敏，陈恩诂，
申请(专利权)人：科技研究局，陈笃生医院，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG