【技术实现步骤摘要】
含氮杂环类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
,具体涉及含氮杂环类化合物及其制备方法,以及其作为钾离子竞争性酸阻滞剂的用途。
技术介绍
目前治疗上消化道酸相关疾病的主要药物为质子泵抑制剂(PPI),即拉唑类药物。PPI是一种前药,分子原形无活性,在酸催化下,可发生Smiles重排转化为螺环中间体,进一步形成次磺酸或次磺酰胺化合物,这两者均为药物的活性形式,与质子泵(H+/K+-ATPase)的半胱氨酸C813和/或C822形成二硫键,共价结合,不可逆的抑制质子泵活性,从而抑制胃酸分泌。目前PPI在治疗胃酸相关疾病方面应用非常广泛,但是该类药物仍然具有一定的局限性:①起效时间长:PPI需要在酸性条件下催化转化为活性形式,才能发挥作用;②服药时间存在限制:由于PPIs只与活性质子泵结合,因此需要在饭前60min服用,以保证在质子泵被激活时血药浓度达到最高值;③存在夜间酸突破:现有PPI的半衰期一般在2h内,而且只能与活化的质子泵结合,而夜间由于迷走神经兴奋,胃酸分泌增多,质子泵更新激活,因此每天晚上10点至次日早上8点之间,会有超过一小时的时间胃内pH值小于4,即夜间酸突破(nocturnalacidbreakthrough,NAB),导致溃疡难愈,幽门螺杆菌难以根除,延长疾病治愈时间,且可能引起病情反复;④患者响应存在差异:PPI主要依赖CYP2C19酶代谢,而CYP2C19酶在人群中具有基因多态性,不同基因型的患者在疗效方面的差异难以控制;⑤由于PPI在酸性和中性条件下不稳定,因此需要肠溶衣等保护其在胃内不发生变化,进入十二指肠时仍保持原形 ...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐,
【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐,其中:环A表示饱和或不饱和的五元环;X1、X2、X3独立地选自C、N、O、S原子;a、b分别为桥头环构成原子,独立地选自C、N原子;R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5;R4表示芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基,所述芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基任选地被一种或多个取代基所取代,所述取代基独立选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、芳氧基或取代芳氧基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-OH;所述苯并环烷基、苯并杂环烷基是饱和的或不饱和的,一个或多个环原子任选地被被羰基替换;R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基;n表示0~6的整数,优选为1、2或3;R2表示芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基,所述芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基;R3表示氢、任选取代的烷基或环烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐,其中所述化合物或其盐选自下列式(II)~式(XI)所示的化合物或其盐:其中,R1、R2、R3定义如通式I所述。3.一种式(II)所示的化合物或其盐,其中,R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5;R4表示苯基或杂芳基;或者R4表示苯基,所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成4~6环,所述4~6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内,所述4~6环上不与苯基共用的环原子中,有0~3个为独立选自N、O、S的杂原子,其余为碳原子,所述4~6环上不与苯基共用的环原子中,有0或1个碳原子被羰基替换;R4任选地被一种或多种取代基所取代;所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、-R7-C(=O)-R8、-R7-C(=O)-OR8、-OR8、-R7-C(=O)NR9R10、-NR9R10或-SO2-R11,所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种;R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-C1-C4亚烷基或-NH-C1-C4亚烷基,所述C1-C4亚烷基任选地被独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基中的一种或多种取代基所取代;R8选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基,所述取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种;R9、R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、-SO2C1-C6烷基、-SO2OH,所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种;或者R8、R9与其所连接的N原子共同形成5~8元含氮的杂环,除了与R9、R10所连接的N原子外,所述5~8元含氮的杂环中不含有其他杂原子或含有一个或两个独立选自N、O、S的杂原子;R11表示C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、-O-R8或-N-R9R10;n表示0~6的整数;R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基;R2表示芳基或杂芳基,所述芳基或杂芳基任选地被一种或多种取代基所取代,所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷氧基酰基、C3-C8环烷氧基酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基酰基、氨基酰基、杂环基酰基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基、羟...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈庆财,赵俊,赵小伟,陈祥峰,宗在伟,陆慧,
申请(专利权)人:江苏奥赛康药业有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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