含氮杂环类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了如式(I)所示的化合物或其盐及其作为钾离子竞争性酸阻滞剂或胃酸分泌抑制剂的用途。所述化合物具有质子泵H

Nitrogen-containing heterocyclic compounds and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及含氮杂环类化合物及其制备方法，以及其作为钾离子竞争性酸阻滞剂的用途。
技术介绍
目前治疗上消化道酸相关疾病的主要药物为质子泵抑制剂(PPI)，即拉唑类药物。PPI是一种前药，分子原形无活性，在酸催化下，可发生Smiles重排转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺化合物，这两者均为药物的活性形式，与质子泵(H+/K+-ATPase)的半胱氨酸C813和/或C822形成二硫键，共价结合，不可逆的抑制质子泵活性，从而抑制胃酸分泌。目前PPI在治疗胃酸相关疾病方面应用非常广泛，但是该类药物仍然具有一定的局限性：①起效时间长：PPI需要在酸性条件下催化转化为活性形式，才能发挥作用；②服药时间存在限制：由于PPIs只与活性质子泵结合，因此需要在饭前60min服用，以保证在质子泵被激活时血药浓度达到最高值；③存在夜间酸突破：现有PPI的半衰期一般在2h内，而且只能与活化的质子泵结合，而夜间由于迷走神经兴奋，胃酸分泌增多，质子泵更新激活，因此每天晚上10点至次日早上8点之间，会有超过一小时的时间胃内pH值小于4，即夜间酸突破(nocturnalacidbreakthrough,NAB)，导致溃疡难愈，幽门螺杆菌难以根除，延长疾病治愈时间，且可能引起病情反复；④患者响应存在差异：PPI主要依赖CYP2C19酶代谢，而CYP2C19酶在人群中具有基因多态性，不同基因型的患者在疗效方面的差异难以控制；⑤由于PPI在酸性和中性条件下不稳定，因此需要肠溶衣等保护其在胃内不发生变化，进入十二指肠时仍保持原形，此外，在制剂、分装和服用时需要碱性稳定溶液。钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumcompetitiveacidblocker，P-CAB)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物，与PPI的作用机制不同，可以克服PPI由于作用机制而导致的缺陷，如起效时间长、服药时间存在限制等问题。P-CAB通过竞争性、可逆地抑制K+与质子泵的结合，发挥抑酸效果。P-CAB在酸性条件下可迅速离子化，离子型结合抑制质子泵，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管中进行酸催化，能迅速升高胃内pH，解离后酶活性恢复。人和动物口服后能迅速吸收，达到血浆浓度峰值。P-CAB比PPI起效快，升高pH值的作用更强，半衰期更长，药效持续时间增长。P-CAB代表药物瑞伐拉赞(revaprazan)和vonoprazanfumarate分别于2007年和2014年在韩国和日本上市。多家公司和研究单位正在进行P-CAB的研究，相应的专利申请已公开WO2005041961、WO2006134460、WO2007114338、WO2009041447、WO2010021149等。尽管目前已有多个系列的P-CAB正在研发中，但仍需要开发结构新颖的活性化合物，以期成为新型的胃酸抑制药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类新的含氮杂环类化合物，所述化合物具有优异的胃酸分泌抑制作用，特别是质子泵H+/K+-ATP酶抑制作用。本专利技术还提供所述化合物的制备方法，及其作为胃酸分泌抑制剂的用途。根据本专利技术的第一方面，提供一种如式(I)所示的化合物或其盐，其中：环A表示饱和或不饱和的五元环；优选为不饱和的五元环；X1、X2、X3独立地选自C、N、O、S原子；a、b分别为桥头环构成原子，独立地选自C、N原子，优选地a、b均为C原子；R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5；R4表示芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基任选地被一种或多个取代基所取代，所述取代基独立选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、芳氧基或取代芳氧基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-OH；所述苯并环烷基、苯并杂环烷基是饱和的或不饱和，一个或多个环原子任选地被被羰基替换；R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基；n表示0～6的整数，优选为1、2或3；R2表示芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R3表示氢、任选取代的烷基或环烷基。本专利技术所述的式(I)化合物或其盐优选为下列式II～式XI所示的化合物或其盐：其中，R1、R2、R3定义如通式I所述。本专利技术所述的式(I)化合物或其盐进一步优选为下式(II)表示的化合物或其盐：其中，R1、R2、R3定义如通式I所述。在本专利技术进一步优选的实施方式中，所述式(II)表示的化合物或其盐，其中：R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5。R2表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一种或多种取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷氧基酰基、C3-C8环烷氧基酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基酰基、氨基酰基、杂环基酰基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基、羟基取代的C1-C6烷基-氨基-酰基、氨基-酰基-C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基-C1-C6烷氧基、或羟基取代的C1-C6烷基-氨基-酰基-C1-C6烷氧基；所述烷基、环烷基、烷氧基可以任选地被取代。更优选地，R2表示苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基被零个、一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基。R3表示氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；所述烷基、环烷基可以任选地被一个或多个独立选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基的基团取代。更优选地，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、环戊基、羟甲基、羟乙基、一个或多个氟取代的甲基、一个或多个氟取代的乙基。本专利技术中，R4表示苯基或杂芳基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成4～6环，所述4～6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0～3个为独立选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0或1个碳原子被羰基替换。更优选地，R4表示苯基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成5～6环，所述5～6环的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其盐，其中：环A表示饱和或不饱和的五元环；X1、X2、X3独立地选自C、N、O、S原子；a、b分别为桥头环构成原子，独立地选自C、N原子；R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5；R4表示芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基、苯并环烷基、苯并杂环烷基或杂芳基任选地被一种或多个取代基所取代，所述取代基独立选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、芳氧基或取代芳氧基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)2-OH；所述苯并环烷基、苯并杂环烷基是饱和的或不饱和的，一个或多个环原子任选地被被羰基替换；R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基；n表示0～6的整数，优选为1、2或3；R2表示芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基，所述芳基、芳烷基、芳烯基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、烷氧基或取代烷氧基、环烷氧基或取代环烷氧基、氨基或取代氨基、卤素、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、酰基或取代酰基、酰氧基或取代酰氧基、酰胺基或取代酰胺基、芳基或取代芳基、杂芳基或取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；R3表示氢、任选取代的烷基或环烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物或其盐选自下列式(II)～式(XI)所示的化合物或其盐：其中，R1、R2、R3定义如通式I所述。3.一种式(II)所示的化合物或其盐，其中，R1表示-SO2R4、-(CH2)nR4或-CHR4R5；R4表示苯基或杂芳基；或者R4表示苯基，所述苯基上两个相邻氢原子被取代共同形成4～6环，所述4～6环的环原子数包括与苯基共用的碳原子在内，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0～3个为独立选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，所述4～6环上不与苯基共用的环原子中，有0或1个碳原子被羰基替换；R4任选地被一种或多种取代基所取代；所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、-R7-C(＝O)-R8、-R7-C(＝O)-OR8、-OR8、-R7-C(＝O)NR9R10、-NR9R10或-SO2-R11，所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种；R7选自化学键、-O-、-NH-、-O-C1-C4亚烷基或-NH-C1-C4亚烷基，所述C1-C4亚烷基任选地被独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基中的一种或多种取代基所取代；R8选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种；R9、R10各自独立选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、-SO2C1-C6烷基、-SO2OH，所述取代的C1-C6烷基、取代的C3-C8环烷基、取代的苯基、取代的杂芳基的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C8环烷基中一种或多种；或者R8、R9与其所连接的N原子共同形成5～8元含氮的杂环，除了与R9、R10所连接的N原子外，所述5～8元含氮的杂环中不含有其他杂原子或含有一个或两个独立选自N、O、S的杂原子；R11表示C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、-O-R8或-N-R9R10；n表示0～6的整数；R5表示卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基；R2表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一种或多种取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷氧基酰基、C3-C8环烷氧基酰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基酰基、氨基酰基、杂环基酰基、C1-C6烷基取代的氨基-酰基、C3-C8环烷基取代的氨基-酰基、羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈庆财，赵俊，赵小伟，陈祥峰，宗在伟，陆慧，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32