本发明专利技术涉及一种吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物及其应用。该化合物利用吲哚并[2,3‑b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列结构多样的吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物。本发明专利技术所提供的化合物，对人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562，急性髓系白血病细胞KG1a，急性淋系白血病细胞CEM‑C7H2等多种肿瘤细胞具有显著的抗肿瘤作用；对α‑葡萄糖苷酶具有良好的抑制作用，部分化合物的抑制作用强于阿卡波糖，具有良好的降血糖作用。
A derivative of indole [2,3-b] carbazole and its application
【技术实现步骤摘要】
一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
本专利技术涉及药物合成化学领域，具体涉及一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其在制备抗肿瘤药物和治疗糖尿病中的应用。
技术介绍
肿瘤一直都是人类生命的一大威胁，而人类与肿瘤的斗争一直在继续，而肿瘤的治疗手段具有手术治疗、放射治疗和药物治疗，其中最为有效的方法就是药物治疗，而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象，所以开发和研究具有抗肿瘤活性且毒性较低的药物，一直是现在医药领域的一个重要方向，相关领域的研究者们一直致力于找到一类有效低毒的化合物，以之得以解决人类的这一大难题。随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加，由于其并发症涉及全身的各个系统，因此糖尿病已成为危害人类身体健康的重大疾病之一。糖尿病的药物治疗多以降血糖为目的，能够合理的控制血压和肥胖，延缓糖尿病的发展。抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶，能够延缓肠道碳水化合物的吸收，增加外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖的生成，从而达到降低血糖、治疗糖尿病的目的。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不是通过刺激胰岛素的分泌来达到降低血糖的目的，因而α-葡萄糖苷酶抑制剂并不会增加胰岛β细胞的负担。目前临床上应用的一下α-葡萄糖苷酶抑制价格较高，且具有一定的毒副作用，因此，开发和研究新的作用温和持久且毒副作用小的α-葡萄糖苷酶抑制药物，是目前国内外研究者关注的重点。吲哚并咔唑类化合物是具有重要生物活性的天然产物，这一类化合物及其衍生物被认为存在抗肿瘤、降血糖等药理作用。吲哚并[2,3-b]咔唑骨架是近年来研究较多的吲哚并咔唑骨架之一，但其合成方法少，且尚未发现天然吲哚并[2,3–b]咔唑，故迄今为止对此化合物的药化及活性研究较少，尚缺乏系统性研究。本专利技术人近期发展了一条对于此类吲哚并咔唑结构骨架的合成方法，可以较为方便的得到不同基团取代的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物。在之前的研究中，对吲哚并[2,3-b]咔唑类衍生物的生物活性，尤其是其抗肿瘤活性和降血糖的研究很少，为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空间，利用吲哚并[2,3-b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列的化合物，希望在保持活性和减少毒性的基础上，合成具有较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物，并且研究其对多种肿瘤细胞的生物活性和对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，为抗肿瘤和降血糖新药的开发提供理论依据和物质基础。
技术实现思路
本专利技术的目的是利用吲哚并[2,3-b]咔唑这一较为新颖的结构母核作为分子模板，通过引入药效基团来设计和合成一系列吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，应用其开发具有抗肿瘤活性和降血糖的药物。为实现上述目的所采用以下技术方案来实现的：一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，所述吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐结构通式为(1)式：其结构式(1)中：R1为氢、羟基、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基；R2为结构式(2)的取代基团：其中结构式(2)中，n＝1-3的整数，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基。所述的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物其药学上可接受的盐为：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。结构式(1)中R1为氢、甲氧基、氯或氟、甲基；R2为结构(2-1)-(2-34)其中的任意一项：所述的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐为C1-C39化合物中的一种：所述的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物其药学上可接受的盐的应用，该类化合物用于制备抗肿瘤的药物。该类化合物可应用到用于制备抗人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562-1，人白血病细胞KG-1a，人白血病细胞CEM-C7H2的药物；该类化合物用于制备抗糖尿病的药物，可应用到用于α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物。本专利技术有益效果：通过实验可知，本专利技术合成的化合物对人红白血病细胞HEL，骨髓性白血病细胞K562，急性髓系白血病细胞KG1a，急性淋系白血病细胞CEM-C7H2多种肿瘤细胞进行抗肿瘤活性实验，发现大部分化合物对以上细胞株具有显著的抗肿瘤作用。本专利技术合成的化合物对α-葡萄糖苷酶具有良好的抑制作用。具体实施方式本专利技术的化合物根据下列技术路线合成而得：实施例1制备C1的技术路线为：将100mg(0.3mmoL)的中间体1溶于干燥的DMF中，加入N，N-二甲基乙二胺80mg(0.9mmoL)和12mg(0.15mmoL)硝酸铵，50℃反应过夜，反应完成后，向反应体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗产物，经柱层析分离纯化得到白色固体产物C-1105.3mg，产率为82.7％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.95(s,2H),8.72(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(t,J＝5.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,2H),4.07(s,2H),3.21-3.11(m,2H),2.29(t,J＝6.5Hz,2H),2.09(s,6H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ＝169.5,140.4,139.3,124.4,123.5,119.3,118.3,117.4,110.4,109.8,98.8,58.1,45.1,36.9,34.1；m/z＝385(M+H+)。实施例2制备C2的技术路线为：将100mg(0.3mmoL)的中间体1溶于干燥的DMF中，加入1-(2-氨乙基)派啶115mg(0.9mmoL)和12mg(0.15mmoL)硝酸铵，50℃反应过夜，反应完成后，向反应体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗产物，经柱层析分离纯化得到黄色固体产物C-2109.8mg，产率为85％。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝10.07(s,2H),8.44(s,1H),7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(s.,1H),7.33-7.25(m,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,2H),3.96(s,2H),3.13(q,J＝5.6Hz,2H),2.23(t,J＝6.3Hz,2H),2.13(s.,4H),1.25-1.10(m,6H)；13CNMR(125MHz,CHLOROFORM-d)δ＝170.7,140.3,139.2,124.1,123.8,119.0,118.3,117.9,110.1,109.4,98.0,57.0,53.8,36.0,34.9,24.8,23.4；m/z＝425(M+H+)。实施例3～17的制备参照说明书上总的工艺路线，化合物的制备过程与实施例1和实施例2的方法类似。下表1给出了各实施例的实验目标产物的测试数据。表1实施例3～17列表实施例18制备C18的技术路线为：第一步：将中间体12g(6.1mmoL)溶于20mL甲醇中，然后加入8mL4moL/L的氢氧化钠溶液，室本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物，其特征在于：吲哚并[2,3‑b]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐结构通式为(1)式：
【技术特征摘要】
1.一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，其特征在于：吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其药学上可接受的盐结构通式为(1)式：其结构式(1)中：R1为氢、羟基、卤原子、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷基；R2为结构式(2)的取代基团：其中结构式(2)中，n＝1-3的整数，R选自烷氨基、酰胺基、杂环烷基、芳基、取代苯基、芳杂环基。2.根据权利要求1所述的一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，所述的吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物其药学上可接受的盐为：盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。3.根据权利要求1所述的一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物，其特征在于，R1为氢、甲氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：简勇，刘晟，徐梅，段炼，丁茹，谢凯强，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州,52
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