【技术实现步骤摘要】
酰胺类衍生物、其制法与医药上的用途
本专利技术涉及医药
,特别涉及一种酰胺类衍生物及其制备方法和作为IDO抑制剂的应用,以及由其制备的药物组合物和药用组合物。
技术介绍
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,简写IDO)是一种与色氨酸代谢有关的蛋白酶。色氨酸是八种必需氨基酸之一,在体内色氨酸可用来合成蛋白质,色氨酸还可作为前体底物通过甲氧基吲哚代谢途径合成5-羟色胺和褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)。5-羟色胺和褪黑激素是神经递质和神经内分泌激素,参与体内的多种神经与生理过程的调节。此外,色氨酸还可通过犬尿氨酸代谢途径产生犬尿氨酸等代谢产物。犬尿氨酸代谢途径的第一步是在吲哚胺2,3-双加氧酶或色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)的催化作用下,色氨酸L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸,N-甲酰基-犬尿氨酸在犬尿氨酸甲酰胺酶的催化作用下形成犬尿氨酸,犬尿氨酸还可被进一步代谢形成3-羟基邻氨基苯甲酸,喹啉酸,吡啶甲酸。喹啉酸具有神经毒性,而吡啶甲酸具有神经保护作用。犬尿氨酸和3-羟基邻氨基苯甲酸参与淋巴细胞活性调节从而引起免疫系統被抑制。除胎盘组织外,正常健康状况下吲哚胺2,3-双加氧酶在多数组织细胞内基本不表达。在炎症发生区域,干扰素γ等炎性细胞因子可诱导吲哚胺2,3-双加氧酶表达量升高。多方面的实验结果证明,吲哚胺2,3-双加氧酶在组织细胞中的高表达可导致该组织微环境的免疫系統被抑制,或称免疫被抑制或免疫检查点(immunecheckpoint)。胎盘组织吲哚胺2,3-双加氧酶的高表达可防止对胎儿的免疫排斥反应 ...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或立体异构体:
【技术特征摘要】
2018.05.28 CN 20181052254381.一种式(I)所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或立体异构体:式中,A为4至6元饱和单杂环、C3-10环烷基、5至6元单环杂芳基环或C6-10芳基;B环为C6-10芳基环或5至6元单环杂芳基环;L1为O或NRa;L2为NRb;L3为一个键,NH或CH2;L4为(CH2)q、O或NRc;n为0、1、2或3;E32、E22各自独立地为CRdRe、O或NRf;E31、E21各自独立地为一个键,CRdRe,(CRdRe)2,(CRdRe)-O,(CRdRe)-NRf,O或NRf;且E21、E22、E31、E32不同时为O或NRf;E1、E4各自独立地为CH或N;其中Ra为氢或-(CH2)p-Ra1;Rb、Rc各自独立地为氢或C1-10烷基;Rd、Re、Rf各自独立地为-(CH2)r-Ra2;Ra1、Ra2各自独立地为氢、C1-10烷基、-C(O)C1-10烷基、5至6元单环杂芳基环、C6-10芳基、氰基、羟基或羧基;p、q、r各自独立地为0、1、2或3;Rn、Rm各自独立地为氢、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-10环烷基或苄基;或Rn、Rm与它们连接的碳原子一起形成C3-10环烷基或4至6元饱和单杂环;Z1为N或CR1;Z2为N或CR2;Z3为N或CR3;Z4为N或C;为单键或双键;R1、R2、R3各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基;所述C1-10烷基、C1-10烷氧基、4至6元饱和单杂环、C3-10环烷基、5至6元单环杂芳基环、C6-10芳基、苄基为未取代的或被1、2或3个选自下组的取代基所取代:NRa0Rb0、卤素、氰基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、卤代C1-8烷氧基、-C(O)C1-10烷基、-C(O)OC1-10烷基、-OC(O)C1-10烷基、-CONRa0Rb0;Ra0、Rb0各自独立地为氢或C1-8烷基。2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体,其特征在于,式(I)结构中,B环为苯环、吡啶环、吡唑环、咪唑环或吡咯环,Z4为N或C;为单键或双键。3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体,其特征在于,式(I)结构中,为下式(IA)、式(IB)或式(IC)所示结构:其中Z5为N或CR7;Z1、Z2、Z3如权利要求1所定义;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地为氢、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、C3-10环烷基、卤代C1-10烷氧基、NRa0Rb0或-C(O)C1-10烷基。4.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构体,其特征在于,式(IA)中,Z1为N;Z2为CR2;Z3为CR3;Z5为CR7;R2、R3、R7如权利要求3所定义。5.如权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或立体异构...
【专利技术属性】
技术研发人员:蒋涛,周福生,彭建彪,
申请(专利权)人:上海海雁医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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