一类环己烷类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类喹啉‑4‑基环己烷类化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病。

【技术实现步骤摘要】
一类环己烷类化合物
本专利技术涉及一类喹啉-4-基环己烷类化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，及其制备方法以及该类化合物单独或与其他药物联合使用在治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病。
技术介绍
色氨酸是人体必需的一种氨基酸。从饮食中获得的色氨酸，一部分用来合成蛋白质以及神经递质5-羟色胺，其余部分则主要通过犬尿氨酸途径(kynureninepathway)进行代谢。吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。当组织细胞中，IDO1表达水平高时，大量色氨酸经犬尿氨酸代谢途径代谢，色氨酸含量降低，直接抑制了效应T细胞的活化与增值。而犬尿氨酸途径产生的代谢产物对免疫、生殖及中枢神经系统均有一定的影响，除能直接抑制效应T细胞的存活外，也通过促进调节性T细胞的分化而抑制效应T细胞。研究表明，色氨酸的全尿酸代谢途径是导致肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要原因。近期的研究表明，IDO介导的犬尿氨酸代谢的形成还与其他疾病相关。如犬尿氨酸途径与骨髓增生异常综合征(LeukRes.2013；37(5):573-9)；神经变性疾病、精神分裂症和抑郁(NatRevNeurosci.2012；13(7):465-77)；阿尔兹海默症(JNeuralTransm(Vienna).2000；107(3):343-53)；白内障(CurrEyeRes.2009；34(4):274-81)；炎症和败血症(Nat.Med2010；16(3):279-85)；艾滋病(PLoSOne.2013；8(9):e74551)；等有关。大量实验数据表明IDO抑制剂在肿瘤等多种疾病领域具有治疗和预防作用，具有良好的应用前景，但现有IDO抑制剂在临床实验中显示了有效性不足或具有剂量限制毒性，本领域需要开发新型IDO抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：R1为C1-4烷基；X选自O或S；R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NH2、-NO2，其中烷基、烯基和炔基可被选自卤素、C1-4烷基的取代基取代；R3和R4分别独立地为氢，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；或者，R3和R4和与其相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中，环烷基和杂环烷基可被C1-4烷基取代。在另一个方面，本专利技术提供给式(II)化合物，其中，R1为C1-4烷基；R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NH2、-NO2。在进一步的实施方式中，本专利技术提供式(II)化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：R1为甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基；R3选自氟。本专利技术涉及式(I)-式(II)的典型化合物如表1所示，但并不限于以下实施例：表1定义如上文和本文其它地方所用，下列术语和缩写具有下面所定义的含义。如未定义，则本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。缩写含义IDO吲哚胺2,3-双加氧酶TLC薄层色谱Rf比移值CDI羰基二咪唑EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐DICN,N'-二异丙基碳二亚胺DCC二环己基碳二亚胺HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯PyBOP1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐MS质谱术语“氢”在本文中是指-H。术语“氘”在本文中是指-D。术语“卤素”在本文中是指-F、-Cl、-Br和-I。术语“烷基”在本文中是指不含有杂原子的烷基。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括支链烷基的支链异构体，包括但不限于例如下面的基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此术语烷基包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。术语“烯基”在本文中是指其中有至少一个不饱和点，即，其中两个相邻碳原子通过双键连接上面所定义的烷基，其中所述烷基如本文中所定义术语“炔基”在本文中是指涉及其中两个相邻碳原子通过三键连接的烷基，其中所述烷基如本文中所定义。术语“环烷基”在本文中是指单-或多环的碳环烷基取代基。包括环状烷基、烯基和炔基。环烷基可以使单环或多环(例如含有稠合、桥连和/或螺环系)，其中碳原子位于环系内侧或外侧。环烷基作为整体可以具有3-14个环原子(例如就单环环烷基而言具有3-8个碳原子，就多环环烷基而言具有7-14个碳原子)。环烷基的任意适当的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、金刚烷基和螺[4.5]癸基及其同系物和异构体等。术语“杂环烷基”在本文中是指至少有一个选自O、N和S的杂原子且任选含有一条或多条双键或三键非芳族环烷基。杂环烷基作为整体可以具有3-14个环原子并且含有1-5个杂原子(例如就单环杂环烷基而言具有3-6个环原子，就多环杂环烷基而言具有7-14个环原子)。杂环烷基可以在产生稳定结构的任意杂原子或碳原子上与所定义的化学结构共价连接。杂环烷基上的一个或多个N或S原子可以被氧化(例如吗啉N-氧化物、硫吗啉S-氧化物、硫吗啉S，S-二氧化物)。杂环烷基还可以含有一个或多个氧代基团，例如邻苯二酰亚氨基、哌啶酮基、恶唑烷酮基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1H)-酮基等。杂环烷基的实例还包括吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、哌啶基、氮杂环丁烷、哌嗪基等。在本说明书的各个位置，本专利技术化合物的取代基以基团或范围的形式进行公开。这具体意味着本专利技术包括这样的基团和范围的每个成员或成员中的每个个体的亚组合。如术语“C1-6烷基”具体意味着单独公开了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。术语“本专利技术化合物”(除非另有具体指明)在本文中是指式(I)-(II)化合物及其所有纯的和混合的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂合物、水合物、前药及同位素标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物：其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：R1为C1-4烷基；X选自O或S；R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NH2、-NO2，其中烷基、烯基和炔基可被选自卤素、C1-4烷基的取代基取代；R3和R4分别独立地为氢，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；或者，R3和R4和与其相连的碳原子一起形成3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中，环烷基和杂环烷基可被C1-4烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物如式(II)所示：R1为C1-4烷基；R2选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、-CF3、-CHF2、-OCF3、-NH2、-NO2。3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：R1为C1-4烷基；R2选自氢、氘、卤素。4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其中：R1为甲基，乙基，丙基，正丁基，叔丁基；R2选自氟。5.如权利要求1至4所述的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体，其选自：6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。7.根据权利要求1-5中中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求6所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物中的用途。8.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，
申请(专利权)人：成都华健未来科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51