一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法。本发明专利技术是将4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑羟基‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉加入有机溶剂/纯化水体系，在碱的作用下反应得阿法替尼碱降解环化杂质。本发明专利技术提供的合成方法简单，且该方法所得阿法替尼降解环化杂质经重结晶析出纯度高，收率高，该杂质化合物可作为阿法替尼成品检测标准中的杂质对照品。

A preparation method of alfatinib for degradation of cyclic impurities

【技术实现步骤摘要】
一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法。
技术介绍
阿法替尼(Afatinib)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-喹唑啉，是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)和人体表皮生长因子受体2(HER-2)双重酪氨酸激酶(TK)的不可逆抑制剂，结构式如下：马来酸阿法替尼商品名为Gilotrif，也可称阿法替尼片，阿法替尼是它的游离碱。Gilotrif是由德国勃林格殷格翰制药公司开发的一种多靶点小分子药物，适用于表皮生长因子(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。2013年5月17日，Gilotrif抢先在中国台湾批准上市，2013年7月12日获美国FDA批准在美国上市。与同类药物厄洛替尼片和吉非替尼片相比，在临床实验中，阿法替尼片表现出良好的无进展生存期(PFS)方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：(1)将4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑{[4‑羟基‑1‑氧代‑2‑丁烯‑1‑基]氨基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉即式SM‑1、碱加入反应溶剂中，控温搅拌至反应结束；(2)反应结束后，反应液降至室温，重结晶得杂质化合物Q，反应路线如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法，其特征在于，制备方法包括以下步骤：(1)将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-羟基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉即式SM-1、碱加入反应溶剂中，控温搅拌至反应结束；(2)反应结束后，反应液降至室温，重结晶得杂质化合物Q，反应路线如下所示：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡中的一种或其混合。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的化合物SM-1与碱的投料摩尔比为1：2.5～4.0，其中碱以氢氧根...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，赵绪亮，于成彬，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37